Compuestos de 6-(piridinilmetoxi)-pirrolopiridina 3-sustituidos.

Compuesto de fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1 es piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre flúor, metilo o metoxi;

R2 es alquilo C1-C3 o ciclopropilo;

R3 es alquilo C1-C3, 2-fluoroetilo, 2-metoxietilo, o ciclobutilo; y

R4 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo.

Compuestos de 6-(piridinilmetoxi)-p¡rrolop¡r¡d¡na 3-sustituidos

La invención proporciona ciertos compuestos de 6-(piridinilmetoxi)-pirrolopiridina 3-sustituidos, particularmente ciertos compuestos de 3-oxopiperazinil-6-(piridinilmetoxi)-pirrolopiridina, composiciones farmacéuticas de los mismos, procedimientos de uso de los mismos, y procedimientos para preparar los mismos.

El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central y se denomina aminoácido excitatorio. Los receptores de glutamato están compuestos por dos subtipos principales: los receptores ionotrópicos de canales iónicos abiertos por ligando, y los receptores metabotrópicos transmembrana de siete dominios acoplados a proteína G (mGluR). La familia metabotrópica comprende ocho miembros y está subdividida en tres grupos en base a la similitud de secuencia, transducción de señal, y farmacología. Los receptores del Grupo I (mGluRi y mGluRs, y sus variantes de empalme) se acoplan positivamente a la hidrólisis de fosfato de inositol y a la generación de una señal de calcio intracelular. Los receptores del Grupo II (mGluR2 y mGluRs) y los receptores del Grupo III (mGluR^ mGluRe, mGluRz, y mGluRs) se acoplan negativamente a adenilil ciclasa y regulan los niveles de AMP cíclico por inhibición directa de la actividad de adenilil ciclasa. Los subtipos de los receptores de mGlu tienen patrones de expresión únicos en el sistema nervioso central, que se pueden usar como diana para agentes nuevos y selectivos. Véase, por ejemplo, Slassi, A. y col., Current Topics in Medicinal Chemistry (25), 5, 897-911, en el que se describen antagonistas de mGluRs como agentes antiparkinsonianos útiles en modelos animales de enfermedad de Parkinson. Además, se cree que los antagonistas de mGluRs son útiles en modelos de ansiedad, síndrome X frágil, dependencia y abstinencia de sustancias incluyendo autoadministración de alcohol, así como en modelos de dolor inflamatorio y neuropático.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 29/197881 desvela ciertos compuestos derivados de azaindol como antagonistas del receptor de prostaglandina DP, y desvela además los compuestos como útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas incluyendo asma.

Los compuestos de la presente invención son antagonistas selectivos de los receptores metabotrópicos del Grupo I, particularmente del receptor mGluRs (mGluRs), especialmente con respecto a la selectividad sobre mGluR2, mGluRs y mGluR4. Sorprendentemente, dentro de los receptores metabotrópicos del Grupo I, los compuestos de la presente invención son selectivos para mGluRs con respecto a mGluR-i. Se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con receptores mGluRs, tales como enfermedad de Parkinson, dolor, dependencia y abstinencia de sustancias, ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, depresión incluyendo trastornos depresivos mayores, así como ansiedad comórbida con depresión (trastorno mixto de ansiedad y depresión) incluyendo trastorno de ansiedad generalizada comórbida con trastorno depresivo mayor.

La presente invención proporciona nuevos compuestos que son antagonistas de mGluRs y, como tales, se cree que son útiles en el tratamiento de los trastornos analizados anteriormente. Tales compuestos nuevos podrían abordar la necesidad de tratamientos seguros y eficaces de afecciones asociadas con los receptores anteriores sin que acompañen efectos secundarios.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

R

t

O

O

I

en la que

R1 es piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre flúor, metilo o metoxi;

R2 es alquilo C1-C3 o ciclopropilo;

R3 es alquilo C1-C3, 2-fluoroetilo, 2-metoxietilo, o ciclobutilo; y R4 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente

aceptable. En una realización particular, la composición comprende además uno o más agentes terapéuticos distintos.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión.

Además, se desvela un procedimiento para tratar enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término "alquilo C1-C3" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono e Incluye metilo, etilo, n-propilo y /-propilo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que,

R1 es 2-plrldlnllo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 5-fluoro-2-piridinilo, 5-metil-2-piridinilo, 5-metoxi-2-piridinilo, 3-metil-2- piridinilo o 6-metil-2-piridinilo;

R2 es metilo, etilo o ciclopropilo;

R3 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-fluoroetilo, 2-metoxietilo, o ciclobutilo; y R4 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que R1 es 2- piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 5-fluoro-2-piridinilo, 5-metil-2-piridinilo, 5-metoxi-2-piridinilo, 3-metil-2-piridinilo o 6- metil-2-piridinilo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que R2 es metilo, etilo o ciclopropilo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que R3 es metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-fluoroetilo, 2-metoxietilo, o ciclobutilo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que R4 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que R1 es 2- pirldlnllo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que R2 es metilo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que R3 es etilo.

Un compuesto particular de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es uno en el que R4 es hidrógeno.

Un compuesto particular de fórmula I es 4-[1 -metil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il]-3-oxopiperazin-1 - carboxilato de etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización de la presente Invención incluye un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende

A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que X1 es un grupo halo

con un 3-oxopiperazin-1-carboxilato de R3de fórmula:

R'

.3

o alternativamente

B) acilar un compuesto de fórmula III;

H

R1^

III

con un R3-carbonohalógeno de fórmula:

O

halo

en el que posteriormente, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto básico de fórmula I con un ácido fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional.

Se entiende que los compuestos de la presente Invención pueden existir en forma de estereoisómeros. Aunque se contemplan dentro de la presente Invención todos los enantiómeros, dlastereómeros, y en las mezclas de los mismos, las realizaciones preferentes son diastereómeros individuales, y las realizaciones más preferentes son

enantiómeros individuales.

Se entiende que los compuestos de la presente Invención pueden existir como formas tautoméricas.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

O

V

I

o

R

O

en la que

R1 es piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre flúor, metilo o metoxi;

R2 es alquilo C1-C3 o ciclopropilo;

R3 es alquilo C1-C3, 2-fluoroetilo, 2-metoxietilo, o ciclobutllo; y R4 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es 2-plrldlnllo, 3-plrldlnllo, 4-piridinilo, 5-fluoro-2-pir¡d¡n¡lo, 5-met¡l-2-p¡rld¡n¡lo, 5-metoxi-2-piridinilo, 3-metil-2-piridinilo o 6-met¡l-2-piridinilo; y R2 es metilo, etilo o ciclopropilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es 2-plrldlnllo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es metilo.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es etilo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4-[1-metil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡l]- 3-oxopiperazin-1-carboxilato de etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende además otro u otros agentes terapéuticos.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.