Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopatías tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson.

Un compuesto de la fórmula: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:

R es un grupo alquileno C6-C10, en el que hay:

i) opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces no adyacentes;

ii) 1 a 3 grupos metileno no adyacentes están reemplazados por NR', O o S, en la que R' es H, acilo C2-4 o alquilo C1-3, y

iii) 2 grupos metileno están reemplazados por un grupo carbolino o hidroximetileno.

Compuestos, composiciones y mïtodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopatïas tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson 5

Campo tïcnico Esta invenciïn se refiere a: compuestos de bis-dihidroxifenilo novedosos y sus sales farmacïuticamente aceptables, composiciones farmacïuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de amiloidosis, especialmente amiloidosis Aβ, tal como las observadas en la enfermedad de Alzheimer, amiloidosis IAPP, tal como la observada en la diabetes de tipo 2, y sinucleinopatïas, tales como las observadas en la enfermedad de Parkinson, y a la fabricaciïn de medicamentos para dicho tratamiento.

Antecedentes de la invenciïn La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulaciïn de un pïptido de 39-43 aminoïcidos denominado la proteïna β-amiloidea o Aβ, en forma fibrilar, que se presenta como placas de amiloide extracelular y como amiloide dentro de las paredes de los vasos sanguïneos del cerebro. Se cree que la deposiciïn de amiloide Aβ fibrilar en la enfermedad de Alzheimer es perjudicial para el paciente y que eventualmente provoca toxicidad y la muerte de cïlulas neuronales, sellos caracterïsticos de la enfermedad de Alzheimer. Las pruebas acumuladas implican a amiloide y, mïs especïficamente, a la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn y/o la persistencia de fibrillas de Aβ como un factor causante de la patogïnesis de la enfermedad de Alzheimer principal. Ademïs, aparte de la enfermedad de Alzheimer, una serie de otras amiloidosis implican la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn y la persistencia de fibrillas de Aβ, incluidas el sïndrome de Down, trastornos que implican angiopatïa congofïlica, tales como, pero sin limitaciïn, hemorragia cerebral hereditaria de tipo holandïs, miositosis por cuerpos de inclusiïn, demencia pugilïstica, angiopatïa β-amiloidea cerebral, demencia asociada con parïlisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneraciïn basal cortical y deterioro cognitivo leve.

La enfermedad de Parkinson es otro trastorno humano caracterizado por la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn y/o la persistencia de depïsitos de proteïnas fibrilares anïmalos que muestran muchas de las caracterïsticas de los amiloides. En la enfermedad de Parkinson se cree que las acumulaciones de cuerpos de Lewy citoplïsmicos que consisten en filamentos de α-sinucleïna/NAC (un componente no Aβ) son importantes en la patogïnesis y como dianas terapïuticas. Se considera que los nuevos agentes o compuestos capaces de inhibir la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn y/o la persistencia de la α-sinucleïna y/o el NAC, o que rompan las fibrillas de α

sinucleïna/NAC preformadas (o porciones de las mismas) , son productos terapïuticos potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y sinucleinopatïas relacionadas. El NAC es un fragmento de 35 aminoïcidos de la α-sinucleïna que tiene la capacidad para formar fibrillas de tipo amiloideo in vitro o como se observa en el cerebro de pacientes con la enfermedad de Parkinson. El fragmento NAC de la α-sinucleïna es una diana terapïutica relativamente importante, ya que se cree que esta porciïn de la α-sinucleïna es crucial para la formaciïn de cuerpos de Lewy, como se observa en todos los pacientes con enfermedad de Parkinson, sinucleinopatïas y trastornos relacionados.

Una diversidad de otras enfermedades humanas tambiïn muestran deposiciïn de amiloide y habitualmente implican a ïrganos sistïmicos (es decir, ïrganos o tejidos que se encuentran fuera del sistema nervioso central) , provocando 45 la acumulaciïn de amiloide la disfunciïn o el fallo de ïrganos. Estas amiloidosis (que se abordan a continuaciïn) que provocan una acumulaciïn significativa de amiloide en una serie de ïrganos y tejidos diferentes se conocen como amiloidosis sistïmicas. En otras amiloidosis pueden verse afectados ïrganos individuales tales como el pïncreas en el 90 % de los pacientes con diabetes de tipo 2. En este tipo de amiloidosis, se cree que se destruyen las cïlulas beta en los islotes de Langerhans del pïncreas por la acumulaciïn de depïsitos de amiloide fibrilar que consisten principalmente en una proteïna conocida como polipïptido amiloideo de los islotes (IAPP) . Se cree que la inhibiciïn o la reducciïn de esta formaciïn, deposiciïn, acumulaciïn y persistencia de fibrillas de amiloides IAPP conducirï a nuevos tratamiento eficaces contra la diabetes de tipo 2. Para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la amiloidosis "sistïmica" no existen actualmente curas ni tratamientos eficaces, y el paciente muere habitualmente en un periodo de 3 a 10 aïos desde la apariciïn de la enfermedad.

Las amiloidosis se clasifican segïn el tipo de proteïna amiloidea presente, asï como segïn la enfermedad subyaciente. Las amiloidosis tienen una serie de caracterïsticas comunes que incluyen cada amiloide que consiste en un tipo ïnico de proteïna amiloidea. Las amiloidosis incluyen, pero sin limitaciïn, los amiloides asociados con la enfermedad de Alzheimer, el sïndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandïs, la demencia pugilïstica, la miositosis por cuerpos de inclusiïn (Askanas y col., Ann. Neurol., 43:521-560, 1993) y el deterioro cognitivo leve (en que el amiloide especïfico se denomina proteïna beta-amiloide o Aβ) , el amiloide asociado con inflamaciïn crïnica, diversas formas de tumores malignos y la fiebre mediterrïnea familiar (en la que el amiloide especïfico se denomina amiloide AA o amiloidosis asociada a la inflamaciïn) , el amiloide asociado con mieloma mïltiple y otras discrasias de linfocitos B (en las que el amiloide especïfico se denomina amiloide AL) ,

el amiloide asociado con la diabetes de tipo 2 (en el que la proteïna amiloide se denomina amilina o polipïptido amiloideo de los islotes o IAPP) , el amiloide asociado con las enfermedad priïnicas, incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el sïndrome de Gerstmann-Straussler, el kuru y la tembladera animal (en las que el amiloide especïfico se denomina amiloide PrP) , el amiloide asociado con hemodiïlisis a largo plazo y el sïndrome del tïnel carpiano (en el que el amiloide especïfico se denomina amiloide de α2-microglobulina) , el amiloide asociado con la 5 amiloidosis cardïaca senil y la polineuropatïa amiloidïtica familiar (en la que el amiloide especïfico se denomina transtiretina o prealbïmina) y el amiloide asociado con tumores endocrinos tales como el carcinoma medular de la tiroides (en el que el amiloide especïfico se denomina variantes de procalcitonina) . Ademïs, la proteïna α-sinucleïna que forma fibrillas de tipo amiloide y es positiva al rojo Congo y a la tioflavina S (tintes especïficos usados para detectar los depïsitos fibrilares de amiloide) se encuentra como parte de los cuerpos de Lewy en el cerebro de 10 pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad de los cuerpos de Lewy (Lewy en Handbuch der Neurologie,

M. Lewandowski, ed., Springer, Berlïn, pïginas 920-933, 1912; Pollanen y col., J. Neuropath. Exp. Neurol., 52:183191, 1993; Spillantini y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:6469-6473, 1998; Arai y col., Neurosci. Lett., 259:83-86, 1999) , la atrofia multisistïmica (Wakabayashi y col., Acta Neuropath., 96:445-452, 1998) , la demencia con cuerpos de Lewy y la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. Para los fines de la presente divulgaciïn,

la enfermedad de Parkinson, debido al hecho de que las fibrillas se desarrollan en el cerebro de pacientes con esta enfermedad (que son positivas al rojo Congo y a la tioflavina S y que contienen una estructura secundaria predominante de lïmina beta plegada) , se considera ahora como una enfermedad que tambiïn presenta las caracterïsticas de una enfermedad de tipo amiloide.

Se sabe que las amiloidosis sistïmicas, que incluyen, como ejemplos, el amiloide asociado con la inflamaciïn crïnica, diversas formas de tumores malinos y la fiebre mediterrïnea familiar (es decir, el amiloide AA o la amiloidosis asociada con la inflamaciïn) (Benson y Cohen, Arth. Rheum., 22:36-42, 1979; Kamei y col., Acta Path. Jpn., 32:123-133, 1982; McAdam y col., Lancet, 2:572-573, 1975; Metaxas, Kidney Int., 20:676-685, 1981) y el amiloide asociado con mieloma mïltiple y otras discrasias de linfocitos B (es decir, el amiloide AL) (Harada y col., J.

Histochem. Cytochem., 19:1-15, 1971) , implican la deposiciïn de amiloide en una diversidad de ïrganos y tejidos diferentes que, en general, se encuentran fuera del sistema nervioso central. La deposiciïn de amiloides en estas enfermedades puede producirse,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fïrmula:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo en la que:

R es un grupo alquileno C6-C10, en el que hay:

i) opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces no adyacentes; ii) 1 a 3 grupos metileno no adyacentes estïn reemplazados por NR’, O o S, en la que R’ es H, acilo C2-4 o alquilo C1-3, y iii) 2 grupos metileno estïn reemplazados por un grupo carbolino o hidroximetileno.

2. El compuesto de la reivindicaciïn 1, seleccionado entre:

o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos.

3. Una composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto de la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2 y un excipiente farmacïuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, o la reivindicaciïn 2, para su uso en el tratamiento de la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn o la persistencia de fibrillas de amiloide o las fibrillas de sinucleïna.

5. Un mïtodo in vitro para tratar la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn o la persistencia de las fibrillas de amiloide o las fibrillas de sinucleïna, que comprende tratar las fibrillas con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2.

6. El compuesto de la reivindicaciïn 4 o el mïtodo de la reivindicaciïn 5, en el que las fibrillas de amiloide son fibrillas de amiloide Aβ o fibrillas de amiloide IAPP.

7. El compuesto de la reivindicaciïn 4 o el mïtodo de la reivindicaciïn 5, en el que las fibrillas de sinucleïna son fibrillas de α-sinucleïna.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2, para su uso en el tratamiento de una amiloidosis o una sinucleinopatïa en un mamïfero que padece la misma.

9. El compuesto de la reivindicaciïn 8, en el que la amiloidosis es una enfermedad asociada con la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn o la persistencia de una proteïna amiloidea seleccionada del grupo que consiste en amiloide Aβ, amiloide AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de β2-microglobulina, transtiretina, prealbïmina y procalcitonina.

10. El compuesto de la reivindicaciïn 8, en la que la amiloidosis se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en enfermedad de Alzheimer, sïndrome de Down, demencia pugilïstica, atrofia multisistïmica, miositosis por cuerpos de inclusiïn, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandïs, enfermedad de Nieman-Pick de tipo C, angiopatïa cerebral β-amiloidea, demencia asociada con degeneraciïn basal cortical, la amiloidosis de la diabetes de tipo 2, la amiloidosis de inflamaciïn crïnica, la amiloidosis de tumor maligno y fiebre mediterrïnea familiar, la amiloidosis de mieloma mïltiple y discrasias de linfocitos B, la amiloidosis de las enfermedades priïnicas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, sïndrome de Gerstmann-Straussler, kuru, tembladera, la amiloidosis asociada con el sïndrome del tïnel carpiano, amiloidosis cardiaca senil, polineuropatïa amiloidïtica familiar y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.

11. El compuesto de la reivindicaciïn 8, en el que la sinucleinopatïa es una enfermedad asociada con la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn o la persistencia de fibrillas de sinucleïna, preferentemente fibrillas de α-sinucleïna.

12. El compuesto de la reivindicaciïn 8, en el que la sinucleinopatïa se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistïmica y complejo parkinsonismo-demencia de Guam.

13. El compuesto de la reivindicaciïn 8, en el que el mamïfero es un ser humano.

14. El compuesto de la reivindicaciïn 8, que es para la administraciïn en una cantidad de entre 0, 1 mg/kg/dïa y 1000 mg/kg/dïa, preferentemente entre 1 mg/kg/dïa y 100 mg/kg/dïa, mïs preferentemente entre 10 mg/kg/dïa y 100 mg/kg/dïa.

15. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2 en la fabricaciïn de un medicamento para tratar:

a) la formaciïn, la deposiciïn, la acumulaciïn o la persistencia de fibrillas de amiloide o fibrillas de sinucleïna, o b) una amiloidosis o una sinucleinopatïa en un mamïfero que padece la misma,

preferentemente en el que a) estï modificado por las caracterïsticas de las reivindicaciones 6 o 7 o en el que b) estï modificado por las caracterïsticas de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14.