Un compuesto seleccionado de:

N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos relacionados para el tratamiento de enfermedades de amiloides y sinucleinopatías.

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad a tenor de 35 U.S.C. NAK119(3) de las solicitudes provisionales de EEUU nº de serie 60/570.669 titulada "N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos relacionadas para el tratamiento de enfermedades de amiloides y sinucleinopatías" de Snow et al., presentada el 12 de mayo, 2004, y 60/629.525 titulada "N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos relacionadas para el tratamiento de enfermedades de amiloides y sinucleinopatías" de Snow et al., presentada el 18 de noviembre, 2004.

Campo técnico

En la presente se proporcionan N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos relacionados, composiciones farmacéuticas y procedimientos para el tratamiento de enfermedades de amiloides, que incluyen la proteína beta-amiloide (Aß), como se observa en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down, el polipéptido amiloide de los islotes (IAPP), como se observa en la diabetes de tipo 2, y la alfa-sinucleína, como se observa en la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de un péptido de 39-43 aminoácidos denominado la proteína ß-amiloide o Aß, en forma fibrilar, que aparece como placas de amiloides extracelulares y como amiloide dentro de las paredes de los vasos sanguíneos del cerebro. Se cree que el depósito de amiloide Aß fibrilar en la enfermedad de Alzheimer es perjudicial para el paciente y que en último término conduce a toxicidad y muerte de células neuronales, que son el sello característico de la enfermedad de Alzheimer. Cada vez más pruebas implican a los amiloides y, más concretamente, a la formación, el depósito, la acumulación y/o la persistencia de fibrillas de Aß como un factor causativo principal de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Además, otras enfermedades de amiloides, además de la enfermedad de Alzheimer, implican la formación, el depósito, la acumulación y la persistencia de fibrillas de Aß, incluyendo el síndrome de Down, los trastornos que implican la angiopatía congofílica, tales como, pero sin limitarse a la hemorragia cerebral hereditaria de tipo holandés, la miositosis de cuerpos de inclusión, la demencia pugilística, la angiopatía de ß-amiloides cerebrales, la demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, la demencia, asociada con la degeneración basal cortical y el deterioro cognitivo suave.

La enfermedad de Parkinson es otro trastorno humano caracterizado por la formación, el depósito, la acumulación y/o la persistencia de depósitos de proteínas fibrilares anómalos que muestran muchas de las características de los amiloides. En la enfermedad de Parkinson se cree que una acumulación de cuerpos de Lewy citoplásmicos que consisten en filamentos de a-sinucleína/NAC (un componente no-Aß) es importante en la patogénesis y como dianas terapéuticas. Se considera que los nuevos agentes o compuestos capaces de inhibir la formación, el depósito, la acumulación y/o la persistencia de la a-sinucleína y/o NAC, o que rompan las fibrillas de a-sinucleína/NAC preformadas (o sus porciones), son productos terapéuticos potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y sinucleinopatías relacionadas. El NAC es un fragmento de 35 aminoácidos de la a-sinucleína que tiene la capacidad para formar fibrillas de tipo amiloide in vitro o según se observa en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson. El fragmento NAC de la a-sinucleína es una diana terapéutica relativamente importante, puesto que se cree que esta porción de la a-sinucleína es crucial para la formación de cuerpos de Lewy, según se observa en todos los pacientes con enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías y trastornos relacionados.

Una diversidad de otras enfermedades humanas también muestran depósitos amiloides y normalmente implican a órganos sistémicos (es decir, órganos o tejidos que se encuentran fuera del sistema nervioso central), conduciendo la acumulación de amiloides a la disfunción o el fallo de órganos. Estas enfermedades de amiloides (que se analizan a continuación) que conducen a una notable acumulación de amiloides en una serie de órganos y tejidos diferentes se conocen como amiloidosis sistémicas. En otras enfermedades de amiloides pueden verse afectados órganos individuales, como el páncreas en 90% de los pacientes con diabetes de tipo 2. En este tipo de enfermedad de amiloides, se cree que las células beta en los islotes de Langerhans en el páncreas son destruidas por la acumulación de depósitos de amiloides fibrilares que consisten principalmente en una proteína conocida como polipéptido amiloide de los islotes (IAPP). Se cree que la inhibición o la reducción de esta formación, depósito, acumulación y persistencia de fibrillas de amiloides IAPP conducirá a nuevos tratamiento eficaces para la diabetes de tipo 2. Para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de amiloides "sistémica" no existen curas ni tratamientos eficaces en la actualidad, y el paciente normalmente muere en 3 a 10 años desde la aparición de la enfermedad.

Las enfermedades de amiloides (amiloidosis) se clasifican según el tipo de proteína amiloide presente, así como según la enfermedad subyaciente. Las enfermedades de amiloides tienen una serie de características comunes, y también cada amiloide consiste en un tipo exclusivo de proteína amiloide. Las enfermedades de amiloides incluyen, pero no se limitan a los amiloides asociados con la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la demencia pugilística, la miositosis de cuerpos de inclusión (Askanas et al., Ann. Neurol., 43:521-560, 1993) y el deterioro cognitivo suave (en que el amiloide específico se denomina proteína beta-amiloide o Aß), el amiloide asociado con la inflamación crónica, diversas formas de malignidades y la fiebre mediterránea familiar (en que el amiloide específico se denomina amiloide AA o amiloidosis asociada a la inflamación), el amiloide asociado con el mieloma múltiple y otras discrasis de células B (en que el amiloide específico se denomina amiloide AL), el amiloide asociado con la diabetes de tipo 2 (en que la proteína amiloide se denomina amilina o polipéptido amiloide de los islotes o IAPP), el amiloide asociado con las enfermedad priónicas, incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Straussler, el kuru y el scrapie animal (en que el amiloide específico se denomina amiloide PrP), el amiloide asociado con la hemodiálisis a largo plazo y el síndrome del túnel carpiano (en que el amiloide específico se denomina amiloide de a₂-microglobulina), el amiloide asociado con la amiloidosis cardíaca senil y la polineuropatía amiloidítica familiar (en que el amiloide específico se denomina transtiretina o prealbúmina), y el amiloide asociado con tumores endocrinos, como el carcinoma medular de la tiroides (en que el amiloide específico se denomina variantes de procalcitonina). Además, la proteína a-sinucleína que forma las fibrillas de tipo amiloide y es positiva al rojo Congo y a la tioflavina S (tintes específicos utilizados para detectar los depósitos fibrilares de amiloides) se encuentra como parte de los cuerpos de Lewy en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad de los cuerpos de Lewy (Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlín, pp. 920-933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath. Exp. Neurol., 52:183-191, 1993; Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:6469-6473, 1998; Arai et al., Neurosci. Lett., 259:83-86, 1999), la atrofia de múltiples sistemas (Wakabayashi et al., Acta Neuropath., 96:445-452, 1998), la demencia con cuerpos de Lewy, y la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. Para los fines de esta descripción, la enfermedad de Parkinson, debido al hecho de que las fibrillas se desarrollan en los cerebros de pacientes con esta enfermedad (que son positivas al rojo Congo y a la tioflavina S, y que contienen una estructura secundaria plegada en lámina beta predominante), se considera ahora que es un enfermedad que también muestra las características de una enfermedad de tipo amiloide.

Se sabe que las amiloidosis sistémicas, que incluyen como ejemplos los amiloides asociados con la inflamación crónica, diversas formas de malignidades y la fiebre mediterránea familiar (es decir, el amiloide AA o la amiloidosis asociada con la inflamación)...

1. Un compuesto seleccionado de:

y

o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que M es S(O)₂, R^x es alquilo, y R¹, R², R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de OH, -NR⁵C(=O)R⁶ y -NRS(O)₂R⁸, en los que R⁵ y R⁷ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y R⁶ y R⁸ son alquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^x es metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un artículo fabricado, que comprende material de envasado, el compuesto de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, contenido dentro del material de envasado, que se utiliza para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de las amiloidosis y las enfermedades de sinucleína, y una etiqueta que indique que el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable se emplea para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más sintomas de las amiloidosis y las enfermedades de sinucleína.

6. El uso del compuesto de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la formación, el depósito, la acumulación o la persitencia de fibrillas de amiloides.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que las fibrillas de amiloides son fibrillas del amiloide Aß.

8. El uso de la reivindicación 6, en el que las fibrillas de amiloides son fibrillas del amiloide IAPP.

9. El uso del compuesto de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la formación, el depósito, la acumulación o la persitencia de fibrillas de sinucleína.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que las fibrillas de sinucleína son fibrillas de a-sinucleína.

11. El uso del compuesto de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención o la mejora de uno o más síntomas de una enfermedad de amiloides o de una sinucleinopatía en un mamífero.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad de amiloides es una enfermedad asociada con la formación, el depósito, la acumulación o la persistencia de una proteína amiloide seleccionada del grupo de amiloide Aß, amiloide AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de a₂-microglobulina, transtiretina, prealbúmina y procalcitonina.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad de amiloides es una enfermedad asociada con la formación, el depósito, la acumulación o la persistencia del amiloide Aß.

14. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad de amiloides es una enfermedad asociada con la formación, el depósito, la acumulación o la persistencia del amiloide IAPP.

15. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad de amiloides se selecciona del grupo de la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la demencia pugilística, la atrofia de múltiples sistemas, la miositosis de cuerpos de inclusión, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la enfermedad de Nieman-Pick de tipo C, la angiopatía de ß-amiloides cerebrales, la demencia asociada con la degeneración basal cortical, la amiloidosis de la diabetes de tipo 2, la amiloidosis de la inflamación crónica, la amiloidosis de las malignidades y la fiebre mediterránea familiar, la amiloidosis del mieloma múltiple y las discrasis de células B, la amiloidosis de las enfermedades priónicas, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Straussler, el kuru, el scrapie, la amiloidosis asociada con el síndrome del tunel carpiano, la amiloidosis cardíaca senil, la polineuropatía amiloidótica familiar, y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.

16. El uso de las reivindicaciones 11 y 15, en el que la enfermedad de amiloides es la enfermedad de Alzheimer.

17. El uso de las reivindicaciones 11 y 15, en el que la enfermedad de amiloides es la diabetes de tipo 2.

18. El uso de la reivindicación 11, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, el depósito, la acumulación o la persistencia de fibrillas de a-sinucleína.

19. El uso de la reivindicación 11, en el que la sinucleinopatía se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Parkinson familiar, la enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia de múltiples sistemas, y el complejo de parkinsonismo-demencia de Guam.

20. El uso de las reivindicaciones 11 y 19, en el que la sinucleinopatía es la enfermedad de Parkinson.

21. El uso de la reivindicación 11, en el que el mamífero es un ser humano.

22. El uso de la reivindicación 11, en el que el compuesto se formula para la administración de una cantidad de entre 0,1 mg/kg/dia y 1000 mg/kg/día.

23. El uso de la reivindicación 22, en el que el compuesto se formula para la administración de una cantidad de entre 1 mg/kg/dia y 100 mg/kg/día.

24. El uso de la reivindicación 22, en el que el compuesto se formula para la administración de una cantidad de entre 10 mg/kg/dia y 100 mg/kg/día.

25. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:

26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹, R², R³ y R⁴ son OH.

27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁵ es hidrógeno.