Péptidos pequeños para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de fibrilogénesis de proteína beta-amiloide.

Un péptido, que consiste en Leu-Ala-Phe-Val-Leu-Arg-Lys-NH2.

Péptidos pequeños para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de fibrilogénesis de proteína beta-amiloide 5

Campo técnico Esta invención se refiere a péptidos útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de fibrilogénesis de proteína beta-amiloide

Antecedentes de la invención Antecedentes adicionales para el uso terapéutico de fragmentos de péptidos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis se pueden encontrar en la patente de EE.UU. nº 7314724 presentada el 22 de agosto de 2001 y en la patente de EE.UU. nº 6933280 presentada el 24 de septiembre de 2001.

Proteína beta-amiloide como una diana terapéutica para la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por el depósito y acumulación de un péptido de 39-43 aminoácidos denominado proteína beta-amiloide, Aβ o β/A4 (Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 120:885-890. 1984; Masters et al, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 82:4245-4249, 1985; Husby et al, Bull. WHO 71:105-108, 1993) . La Aβ es derivada de proteínas precursoras más grandes denominadas proteínas precursoras beta-amiloide (o APPs) de las que hay diversas variantes alternativamente troceadas. Las formas más abundantes para las APP incluyen proteínas que consisten en 695, 751 y 770 aminoácidos (Kitaguchi et al, Nature 331:530-532, 1988; Ponte et al, 25 Nature 331:525-527, 1988; Tanzi et al, Nature 331:528-530, 1988) . El péptido Aβ pequeño es un componente principal que constituye el núcleo de depósitos amiloides denominados “placas” en los cerebros de pacientes con AD. Además, la AD se caracteriza por la presencia de numerosos “enmarañamientos” neurofibrilares que consisten en filamentos helicoidales emparejados que se acumulan de forma anormal en el citoplasma neuronal (Grundke-Iqbal et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83:4913-4917., 1986; Kosik et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83:4044-4048, 1986; Lee et al, Science 251:675-678, 1991) . El otro tipo principal de lesión encontrada en el cerebro de la Ad es la acumulación de amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos, en los vasos tanto de las parénquimas como las meninges del cerebro que se sitúan fuera del cerebro. Los depósitos amiloides localizados en las paredes de los vasos sanguíneos se denominan angiopatía amiloide o congofílica cerebrovascular (Mandybur, J. Neuropath. Exp. Neurol. 45:79-90, 1986; Pardridge et al, J. Neurochem. 49:1394-1401, 1987) . Las características distintivas patológicas de la AD, por lo tanto, son la presencia de “placas”, “enmarañamientos” y depósitos amiloides cerebrovasculares.

Durante muchos años, ha habido una controversia científica continuada sobre la importancia del “amiloide” en la AD y de si las características de las “placas” y “enmarañamientos” de esta enfermedad eran la causa o meramente la consecuencia de la enfermedad. Unos estudios recientes indican que el amiloide es de hecho un factor causante de la AD y no debe ser considerado meramente como una consecuencia. La proteína Aβ de Alzheimer en cultivos celulares se ha mostrado que provoca la degeneración de células nerviosas en un período de tiempo corto (Pike et al, Br. Res. 563:311-314, 1991; J. Neurochem. 64:253-265, 1995) . Unos estudios sugieren que es la estructura fibrilar, característica de todos los amiloides la que es principalmente responsable de los efectos neurológicos. La Aβ 45 se ha encontrado también que es neurológica en cultivos troceados del hipocampo (Hadrian et al, Neurobiol. Aging 16:779-789, 1995) e induce la muerte de células nerviosas en ratones transgénicos (Games et al, Nature 373:523527, 1995; Hsiao et al, Science 274:99-102, 1996) . La inyección de Aβ en el cerebro de ratas provoca también dificultades de memoria y disfunción neuronal (Flood et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88:3363-3366, 1991; Br. Res. 663:271-276, 1994) . La evidencia convincente de que la Aβ amiloide está directamente involucrada en la patogénesis de la AD procede de estudios genéticos. Se descubrió que la producción aumentada de Aβ podría resultar de mutaciones en el gen que codifica su precursor, APP (Van Broeckhoven et al, Science 248:1120-1122, 1990; Murrell et al, Science 254:97-99, 1991; Haass et al, Nature Med. 1:1291-1296, 1995) . La identificación de mutaciones en el gen de APP que provocaría la aparición temprana de la AD familiar es un argumento de peso de que la Aβ y el amiloide son centrales para el procedimiento patogénico subyacente en esta enfermedad. Se han 55 descubierto ahora cuatro mutaciones que provocan las enfermedades descritas que demuestran la importancia de Aβ en causar la AD familiar (examinado por Hardy, Nature Gen. 1:233-234, 1992) . Últimamente, unos estudios recientes sugieren que la reducción en el contenido de placa amiloide en ratones transgénicos de APP conduce a mejoras en las dificultades de comportamiento y pérdida de memoria (Chen et al, Nature 408:978-982, 2000; Janus et al, Nature 408:979-982, 2000; Morgan et al, Nature 408:982-985, 2000) . Este es el argumento más fuerte hasta la fecha que implica que la reducción de contenido Aβ amiloide en el cerebro debía ser una diana central para el desarrollo de tratamientos nuevos y eficaces de la AD y trastornos relacionados.

Enfermedad de Alzheimer y población envejecida 65 La enfermedad de Alzheimer es la causa líder de demencia en la población de edad avanzada, afectando a un 510% de la población por encima de la edad de 65 años (Jorm, A Guide to Understanding of Alzheimer's Disease and Related Disorders, New York University Press, New York, 1987) . En la AD, las partes del cerebro esenciales para los procedimientos cognitivos como la memoria, atención, lenguaje y razonamiento se degeneran. En algunas formas hereditarias de la AD, la aparición es en una edad media, pero más comúnmente, los síntomas aparecen a partir de la mitad de los 60 en adelante. La AD afecta hoy día a 4-5 millones de estadounidenses con ligeramente más de la mitad de estas personas recibiendo cuidados en muchas diferentes instituciones de atención sanitaria. La prevalencia de la AD y otras demencias se duplica para 5 años más allá de 65 y unos estudios recientes indican que casi un 50% de todas las personas con una edad de 85 y de más edad tienen síntomas de AD (NIH Progress Report on AD, National Institute on Aging, 2000) . Treinta y tres millones de personas de la población total de los Estados Unidos tienen una edad de 65 y más avanzada y esto ascenderá hasta 51 millones de personas en el año 2025 (NIH Progress Report on AD, National Institute on Aging, 2000) . La carga económica anual de la AD en los estados unidos en términos de gastos de cuidados sanitarios y salarios perdidos tanto para pacientes como para sus cuidadores se estima en 80 a 100 miles de millones de dólares (NIH Progress Report on AD, National Institute on Aging, 2000) .

Descripción de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un péptido que consiste en Leu-Ala-Phe-Val-Leu-Arg-Lys-NH2.

El péptido puede estar compuesto por N- o D-aminoácidos. Uno o más de los aminoácidos pueden estar Nmetilados.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un péptido del primer aspecto o un anticuerpo específico 25 para dicho péptido para ser usado en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la fibrilogénesis de Aβ.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un péptido del primer aspecto o un anticuerpo específico para dicho péptido en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad caracterizada para la fibrilogénesis de Aβ.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el péptido del primer aspecto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta composición puede comprender adicionalmente un compuesto activo complementario. La enfermedad puede ser la enfermedad de Alzheimer. El péptido o anticuerpo del segundo y tercer aspectos pueden comprender adicionalmente un vehículo,

diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, el péptido o anticuerpo del segundo y tercer aspectos pueden ser formulados para una administración mediante una vía seleccionada entre oral, parenteral, intravenosa, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, anal y bucal. Preferentemente, es formulado para una administración nasal intranasal.

Se describen péptidos pequeños que demuestran una gran eficacia para inhibir y/o destruir fibrilas amiloides. También se describe el uso de algunos... [Seguir leyendo]

1. Un péptido, que consiste en Leu-Ala-Phe-Val-Leu-Arg-Lys-NH2.

2. El péptido de la reivindicación 1, en que el péptido está compuesto por L- o D-aminoácidos.

3. El péptido de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que uno o más de los aminoácidos están N-metilados.

4. Un péptido que consiste en Leu-Ala-Phe-Val-Leu-Arg-Lys-NH2 o un anticuerpo específico para dicho péptido para 10 ser usado en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por fibrilogénesis de Aβ.

5. El péptido o anticuerpo de la reivindicación 4, en que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.

6. El péptido o anticuerpo de la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que el péptido está compuesto por L- o D15 aminoácidos.

7. El péptido o anticuerpo de las reivindicaciones 4, 5 ó 6, en que uno o más de los aminoácidos están N-metilados.

8. El péptido o anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, que comprende adicionalmente un 20 vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. El péptido o anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, que es formulado para una administración mediante una vía seleccionada entre oral, parenteral, intravenosa, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, anal y bucal.

10. El péptido o anticuerpo de la reivindicación 9, que es formulado para una administración nasal intranasal.

11. Uso de un péptido que consiste en Leu-Ala-Phe-Val-Leu-Arg-Lys-NH2 o un anticuerpo específico para dicho

péptido en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por fibrilogénesis 30 de Aβ.

12. El uso de la reivindicación 11, modificado mediante las características de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10.

13. Una composición farmacéutica, que comprende un péptido como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende adicionalmente un compuesto complementariamente activo.