Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopatías tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson.

Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

**Fórmula**

en la que:

R es un grupo alquileno C2-C10, en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes están reemplazados por -C(O)NR'- o -NR'C(O)-, en los que R' es H o un alquilo inferior, para usar en el tratamiento de una amiloidosis o una sinucleopatía en una mamífero que padece la misma.

Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopatías tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson.

Campo técnico La presente invención se refiere al uso de compuestos de bis- y tris-dihidroxiarilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en el tratamiento de amiloidosis, especialmente amiloidosis A1, tal como las observadas en la enfermedad de Alzheimer, amiloidosis IAPP, tal como la observada en la diabetes de tipo 2, y sinucleinopatías, tales como las observadas en la enfermedad de Parkinson, y a la fabricación de medicamentos para dicho tratamiento. La presente invención también se refiere al compuesto 3, 4-dihidroxianilida del ácido 3, 4dihidroxibenzoico.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de un péptido de 39-43 aminoácidos denominado la proteína 1-amiloidea o A1, en forma fibrilar, que se presenta como placas de amiloide extracelular y como amiloide dentro de las paredes de los vasos sanguíneos del cerebro. Se cree que la deposición de amiloide A1 fibrilar en la enfermedad de Alzheimer es perjudicial para el paciente y que eventualmente provoca toxicidad y la muerte de células neuronales, sellos característicos de la enfermedad de Alzheimer. Las pruebas acumuladas implican a amiloide y, más específicamente, a la formación, la deposición, la acumulación y/o la persistencia de fibrillas de A1 como un factor causante de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer principal. Además, aparte de la enfermedad de Alzheimer, una serie de otras amiloidosis implican la formación, la deposición, la acumulación y la persistencia de fibrillas de A1, incluidas el síndrome de Down, trastornos que implican angiopatía congofílica, tales como, pero sin limitación, hemorragia cerebral hereditaria de tipo holandés, miositosis por cuerpos de inclusión, demencia pugilística, angiopatía 1-amiloidea cerebral, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical y deterioro cognitivo leve.

La enfermedad de Parkinson es otro trastorno humano caracterizado por la formación, la deposición, la acumulación y/o la persistencia de depósitos de proteínas fibrilares anómalos que muestran muchas de las características de los amiloides. En la enfermedad de Parkinson se cree que las acumulaciones de cuerpos de Lewy citoplásmicos que consisten en filamentos de a-sinucleína/NAC (un componente no A1) son importantes en la patogénesis y como dianas terapéuticas. Se considera que los nuevos agentes o compuestos capaces de inhibir la formación, la deposición, la acumulación y/o la persistencia de la a-sinucleína y/o el NAC, o que rompan las fibrillas de asinucleína/NAC preformadas (o porciones de las mismas) , son productos terapéuticos potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y sinucleinopatías relacionadas. El NAC es un fragmento de 35 aminoácidos de la a-sinucleína que tiene la capacidad para formar fibrillas de tipo amiloideo in vitro o como se observa en el cerebro de pacientes con la enfermedad de Parkinson. El fragmento NAC de la a-sinucleína es una diana terapéutica relativamente importante, ya que se cree que esta porción de la a-sinucleína es crucial para la formación de cuerpos de Lewy, como se observa en todos los pacientes con enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías y trastornos relacionados.

Una diversidad de otras enfermedades humanas también muestran deposición de amiloide y habitualmente implican a órganos sistémicos (es decir, órganos o tejidos que se encuentran fuera del sistema nervioso central) , provocando la acumulación de amiloide la disfunción o el fallo de órganos. Estas amiloidosis (que se abordan a continuación) que provocan una acumulación significativa de amiloide en una serie de órganos y tejidos diferentes se conocen como amiloidosis sistémicas. En otras amiloidosis pueden verse afectados órganos individuales tales como el páncreas en el 90 % de los pacientes con diabetes de tipo 2. En este tipo de amiloidosis, se cree que se destruyen las células beta en los islotes de Langerhans del páncreas por la acumulación de depósitos de amiloide fibrilar que consisten principalmente en una proteína conocida como polipéptido amiloideo de los islotes (IAPP) . Se cree que la inhibición o la reducción de esta formación, deposición, acumulación y persistencia de fibrillas de amiloides IAPP conducirá a nuevos tratamiento eficaces contra la diabetes de tipo 2. Para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la amiloidosis "sistémica" no existen actualmente curas ni tratamientos eficaces, y el paciente muere habitualmente en un periodo de 3 a 10 años desde la aparición de la enfermedad.

Las amiloidosis se clasifican según el tipo de proteína amiloidea presente, así como según la enfermedad subyaciente. Las amiloidosis tienen una serie de características comunes que incluyen cada amiloide que consiste en un tipo único de proteína amiloidea. Las amiloidosis incluyen, pero sin limitación, los amiloides asociados con la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la demencia pugilística, la miositosis por cuerpos de inclusión (Askanas y col., Ann. Neurol., 43:521-560, 1993) y el deterioro cognitivo leve (en que el amiloide específico se denomina proteína beta-amiloide o A1) , el amiloide asociado con inflamación crónica, diversas formas de tumores malignos y la fiebre mediterránea familiar (en la que el amiloide específico se denomina amiloide AA o amiloidosis asociada a la inflamación) , el amiloide asociado con mieloma múltiple y otras discrasias de linfocitos B (en las que el amiloide específico se denomina amiloide AL) , el amiloide asociado con la diabetes de tipo 2 (en el que la proteína amiloide se denomina amilina o polipéptido amiloideo de los islotes o IAPP) , el amiloide asociado con las enfermedad priónicas, incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Straussler, el kuru y la tembladera animal (en las que el amiloide específico se denomina amiloide PrP) , el amiloide asociado con hemodiálisis a largo plazo y el síndrome del túnel carpiano (en el que el amiloide específico se denomina amiloide de a2-microglobulina) , el amiloide asociado con la amiloidosis cardíaca senil y la polineuropatía amiloidótica familiar (en la que el amiloide específico se denomina transtiretina o prealbúmina) y el amiloide asociado con tumores endocrinos tales como el carcinoma medular de la tiroides (en el que el amiloide específico se denomina variantes de procalcitonina) . Además, la proteína a-sinucleína que forma fibrillas de tipo amiloide y es positiva al rojo Congo y a la tioflavina S (tintes específicos usados para detectar los depósitos fibrilares de amiloide) se encuentra como parte de los cuerpos de Lewy en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad de los cuerpos de Lewy (Lewy en Handbuch der Neurologie,

M. Lewandowski, ed., Springer, Berlín, páginas 920-933, 1912; Pollanen y col., J. Neuropath. Exp. Neurol., 52:183191, 1993; Spillantini y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:6469-6473, 1998; Arai y col., Neurosci. Lett., 259:83-86, 1999) , la atrofia multisistémica (Wakabayashi y col., Acta Neuropath., 96:445-452, 1998) , la demencia con cuerpos de Lewy y la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. Para los fines de la presente divulgación, la enfermedad de Parkinson, debido al hecho de que las fibrillas se desarrollan en el cerebro de pacientes con esta enfermedad (que son positivas al rojo Congo y a la tioflavina S y que contienen una estructura secundaria predominante de lámina beta plegada) , se considera ahora como una enfermedad que también presenta las características de una enfermedad de tipo amiloide.

Se sabe que las amiloidosis sistémicas, que incluyen, como ejemplos, el amiloide asociado con la inflamación crónica, diversas formas de tumores malinos y la fiebre mediterránea familiar (es decir, el amiloide AA o la amiloidosis asociada con la inflamación) (Benson y Cohen, Arth. Rheum., 22:36-42, 1979; Kamei y col., Acta Path. Jpn., 32:123-133, 1982; McAdam y col., Lancet, 2:572-573, 1975; Metaxas, Kidney Int., 20:676-685, 1981) y el amiloide asociado con mieloma múltiple y otras discrasias de linfocitos B (es decir, el amiloide AL) (Harada y col., J. Histochem. Cytochem., 19:1-15, 1971) , implican la deposición de amiloide en una diversidad de órganos y tejidos diferentes que, en general, se encuentran fuera del sistema nervioso central. La deposición de amiloides en estas enfermedades puede producirse, por ejemplo, en el hígado, el corazón, el bazo, el sistema... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

en la que:

R es un grupo alquileno C2-C10, en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes están reemplazados por -C (O) NR'- o -NR'C (O) -, en los que R' es H o un alquilo inferior, para usar en el tratamiento de una amiloidosis o una sinucleopatía en una mamífero que padece la misma.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la amiloidosis es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de una proteína amiloidea seleccionada del grupo que consiste en amiloide A1, amiloide AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de a2-microglobulina, transtiretina, prealbúmina y procalcitonina.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en la que la amiloidosis se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, demencia pugilística, atrofia multisistémica, miositosis por cuerpos de inclusión, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, enfermedad de Nieman-Pick de tipo C, angiopatía cerebral 1-amiloidea, demencia asociada con degeneración basal cortical, la amiloidosis de la diabetes de tipo 2, la amiloidosis de inflamación crónica, la amiloidosis de tumor maligno y fiebre mediterránea familiar, la amiloidosis de mieloma múltiple y discrasias de linfocitos B, la amiloidosis de las enfermedades priónicas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler, kuru, tembladera, la amiloidosis asociada con el síndrome del túnel carpiano, amiloidosis cardiaca senil, polineuropatía amiloidótica familiar y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína.

6. El compuesto de la reivindicación 1, 4 o 5, en el que la sinucleinopatía se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica y complejo parkinsonismo-demencia de Guam.

7. El compuesto de la reivindicación 4, 5 o 6, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3, 4dihidroxianilida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico; 3, 4-dihidroxibencilamida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico; bis (3, 4dihidroxianilida) del ácido succínico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el mamífero es un ser humano.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 formulado para administrar entre 0, 1 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día.

10. El compuesto de la reivindicación 9 formulado para administrar entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.

11. El compuesto de la reivindicación 10 formulado para administrar entre 10 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.

12. Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

en la que: R es un grupo alquileno C2-C10 en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes

están reemplazados por -C (O) NR'- o -NR'C (O) -, en los que R' es H o un alquilo inferior, para tratar la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de amioloide o fibrillas de sinucleína.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que las fibrillas son fibrillas de amiloide A1.

14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que las fibrillas son fibrillas de amiloide IAPP.

15. El compuesto de la reivindicación 12, en el que las fibrillas son fibrillas de a-sinucleína.

16. El uso de un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una amiloidosis o una sinucleopatía en un mamífero que padece la misma, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

en la que:

R es un grupo alquileno C2-C10 en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes están reemplazados por -C (O) NR'- o -NR'C (O) -, en los que R' es H o un alquilo inferior.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que la amiloidosis es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de una proteína amiloidea seleccionada del grupo que consiste en amiloide A1, amiloide AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de a2-microglobulina, transtiretina, prealbúmina y procalcitonina.

18. El uso de la reivindicación 16 o 17, en la que la amiloidosis se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, demencia pugilística, atrofia multisistémica, miositosis por cuerpos de inclusión, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, enfermedad de Nieman-Pick de tipo C, angiopatía cerebral 1-amiloidea, demencia asociada con degeneración basal cortical, la amiloidosis de la diabetes de tipo 2, la amiloidosis de inflamación crónica, la amiloidosis de tumor maligno y fiebre mediterránea familiar, la amiloidosis de mieloma múltiple y discrasias de linfocitos B, la amiloidosis de las enfermedades priónicas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler, kuru, tembladera, la amiloidosis asociada con el síndrome del túnel carpiano, amiloidosis cardiaca senil, polineuropatía amiloidótica familiar y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.

19. El uso de la reivindicación 16, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína.

20. El uso de la reivindicación 19, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína.

21. El uso de la reivindicación 16, 19 o 20, en el que la sinucleinopatía se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica y complejo parkinsonismo-demencia de Guam.

22. El uso de las reivindicaciones 19, 20 o 21, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3, 4dihidroxianilida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico; 3, 4-dihidroxibencilamida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico; bis (3, 4dihidroxianilida) del ácido succínico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

23. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que el mamífero es un ser humano.

24. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, en el que el medicamento está formulado para que el compuesto se administre entre 0, 1 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día.

25. El uso de la reivindicación 24, en el que el medicamento está formulado para que el compuesto se administre entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.

26. El uso de la reivindicación 25, en el que el medicamento está formulado para que el compuesto se administre entre 10 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.

27. El uso de un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de amiloide o fibrillas de

sinucleína, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

en la que: R es un grupo alquileno C2-C10 en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes están reemplazados por -C (O) NR'- o -NR'C (O) -, en los que R' es H o un alquilo inferior. 10 28. El uso de la reivindicación 27, en el que las fibrillas son fibrillas de amiloide A1.

29. El uso de la reivindicación 27, en el que las fibrillas son fibrillas de amiloide IAPP.

30. El uso de la reivindicación 27, en el que las fibrillas son fibrillas de a-sinucleína. 15

31. 3, 4-dihidroxianilida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico.