Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopatías tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson.

Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

**Fórmula**

en la que:

R es un grupo alquileno C2-C10, en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes están reemplazados por -C(O)NR'- o -NR'C(O)-, en los que R' es H o un alquilo inferior, para usar en el tratamiento de una amiloidosis o una sinucleopatía en una mamífero que padece la misma.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/017288.

Solicitante: PROTEOTECH INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 12026 - 115TH AVENUE N.E. KIRKLAND, WA 98034 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SNOW, ALAN, D., CASTILLO,GERARDO,M, NGUYEN,BETH,P, LAKE,THOMAS,P, SANDERS,VIRGINIA J, LARSEN,LESLEY, WEAVERS,REX T, LORIMER,STEPHEN D, LARSEN,DAVID S, COFFEN,DAVID L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/05 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Fenoles.
  • A61K31/121 A61K 31/00 […] › acíclicas.
  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/165 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/166 A61K 31/00 […] › que tienen el átomo de carbono de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. procainamida, procarbacina, metoclopramida, labetalol.
  • A61K31/167 A61K 31/00 […] › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
  • A61K31/17 A61K 31/00 […] › teniendo el grupo N — C(O) — N o N — C(S) — N , p. ej. urea, tiourea, carmustina (isourea, isotiourea A61K 31/155; sulfonilureas A61K 31/64).
  • A61K31/4375 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61K31/4418 A61K 31/00 […] › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. ciproheptadina.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P5/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino.
  • C07C215/48 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino unidos al ciclo aromático de seis miembros, o al sistema cíclico condensado que contenga este ciclo a través de cadenas carbonadas que no están sustituidas por grupos hidroxi.
  • C07C215/50 C07C 215/00 […] › con grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros, o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo, unidos al mismo átomo de carbono de la cadena carbonada.
  • C07C233/18 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C233/25 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C233/56 C07C 233/00 […] › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de grupos carboxilo, p. ej. oxamidas.
  • C07C235/34 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C235/38 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C235/48 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07C235/54 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C235/56 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C237/20 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › conteniendo la estructura carbonada ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C237/22 C07C 237/00 […] › con átomos de nitrógeno de grupos amino unidos a la estructura carbonada de la parte ácida, acilados.
  • C07C275/34 C07C […] › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de nitrógeno de grupos urea y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a átomos de carbono del mismo ciclo aromático de seis miembros no condensado.
  • C07C37/055 C07C […] › C07C 37/00 Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros. › por sustitución de un grupo unido al ciclo por un oxígeno, p. ej. de un grupo éter.
  • C07C39/15 C07C […] › C07C 39/00 Compuestos que tienen al menos un grupo hidroxilo u O-metal unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros. › estando todos los grupos hidroxilo unidos a ciclos no condensados.
  • C07C39/16 C07C 39/00 […] › Bis(hidroxifenil)alcanos; Tris(hidroxifenil)alcanos.
  • C07C39/17 C07C 39/00 […] › conteniendo otros ciclos además de los ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C45/62 C07C […] › C07C 45/00 Preparación de compuestos que tienen grupos C = O unidos únicamente a átomos de carbono o hidrógeno; Preparación de los quelatos de estos compuestos. › por hidrogenación de enlaces dobles o triples carbono-carbono.
  • C07C45/64 C07C 45/00 […] › por introducción de grupos funcionales que contienen oxígeno unido solamente por enlace sencillo.
  • C07C45/65 C07C 45/00 […] › por eliminación de átomos de hidrógeno o de grupos funcionales; por hidrogenólisis de grupos funcionales.
  • C07C49/83 C07C […] › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › policíclicos.
  • C07C49/835 C07C 49/00 […] › con insaturación distinta a la de un ciclo aromático.
  • C07C67/08 C07C […] › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por reacción de ácidos carboxílicos o anhídridos simétricos con el grupo hidroxilo u O-metal de compuestos orgánicos.
  • C07C67/14 C07C 67/00 […] › a partir de haluros de ácidos carboxílicos.
  • C07C69/017 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de compuestos hidroxilados cuyo grupo hidroxilo esterificado está unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C69/157 C07C 69/00 […] › conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07D213/85 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
  • C07D295/08 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por un enlace simple o átomos de oxígeno o azufre.
  • C07D295/096 C07D 295/00 […] › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de oxígeno o de azufre separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/18 C07D 295/00 […] › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
  • C07D295/192 C07D 295/00 […] › de ácidos carboxílicos aromáticos.
  • C07D451/06 C07D […] › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › Atomos de oxígeno.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopatías tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson.

Campo técnico La presente invención se refiere al uso de compuestos de bis- y tris-dihidroxiarilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en el tratamiento de amiloidosis, especialmente amiloidosis A1, tal como las observadas en la enfermedad de Alzheimer, amiloidosis IAPP, tal como la observada en la diabetes de tipo 2, y sinucleinopatías, tales como las observadas en la enfermedad de Parkinson, y a la fabricación de medicamentos para dicho tratamiento. La presente invención también se refiere al compuesto 3, 4-dihidroxianilida del ácido 3, 4dihidroxibenzoico.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de un péptido de 39-43 aminoácidos denominado la proteína 1-amiloidea o A1, en forma fibrilar, que se presenta como placas de amiloide extracelular y como amiloide dentro de las paredes de los vasos sanguíneos del cerebro. Se cree que la deposición de amiloide A1 fibrilar en la enfermedad de Alzheimer es perjudicial para el paciente y que eventualmente provoca toxicidad y la muerte de células neuronales, sellos característicos de la enfermedad de Alzheimer. Las pruebas acumuladas implican a amiloide y, más específicamente, a la formación, la deposición, la acumulación y/o la persistencia de fibrillas de A1 como un factor causante de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer principal. Además, aparte de la enfermedad de Alzheimer, una serie de otras amiloidosis implican la formación, la deposición, la acumulación y la persistencia de fibrillas de A1, incluidas el síndrome de Down, trastornos que implican angiopatía congofílica, tales como, pero sin limitación, hemorragia cerebral hereditaria de tipo holandés, miositosis por cuerpos de inclusión, demencia pugilística, angiopatía 1-amiloidea cerebral, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical y deterioro cognitivo leve.

La enfermedad de Parkinson es otro trastorno humano caracterizado por la formación, la deposición, la acumulación y/o la persistencia de depósitos de proteínas fibrilares anómalos que muestran muchas de las características de los amiloides. En la enfermedad de Parkinson se cree que las acumulaciones de cuerpos de Lewy citoplásmicos que consisten en filamentos de a-sinucleína/NAC (un componente no A1) son importantes en la patogénesis y como dianas terapéuticas. Se considera que los nuevos agentes o compuestos capaces de inhibir la formación, la deposición, la acumulación y/o la persistencia de la a-sinucleína y/o el NAC, o que rompan las fibrillas de asinucleína/NAC preformadas (o porciones de las mismas) , son productos terapéuticos potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y sinucleinopatías relacionadas. El NAC es un fragmento de 35 aminoácidos de la a-sinucleína que tiene la capacidad para formar fibrillas de tipo amiloideo in vitro o como se observa en el cerebro de pacientes con la enfermedad de Parkinson. El fragmento NAC de la a-sinucleína es una diana terapéutica relativamente importante, ya que se cree que esta porción de la a-sinucleína es crucial para la formación de cuerpos de Lewy, como se observa en todos los pacientes con enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías y trastornos relacionados.

Una diversidad de otras enfermedades humanas también muestran deposición de amiloide y habitualmente implican a órganos sistémicos (es decir, órganos o tejidos que se encuentran fuera del sistema nervioso central) , provocando la acumulación de amiloide la disfunción o el fallo de órganos. Estas amiloidosis (que se abordan a continuación) que provocan una acumulación significativa de amiloide en una serie de órganos y tejidos diferentes se conocen como amiloidosis sistémicas. En otras amiloidosis pueden verse afectados órganos individuales tales como el páncreas en el 90 % de los pacientes con diabetes de tipo 2. En este tipo de amiloidosis, se cree que se destruyen las células beta en los islotes de Langerhans del páncreas por la acumulación de depósitos de amiloide fibrilar que consisten principalmente en una proteína conocida como polipéptido amiloideo de los islotes (IAPP) . Se cree que la inhibición o la reducción de esta formación, deposición, acumulación y persistencia de fibrillas de amiloides IAPP conducirá a nuevos tratamiento eficaces contra la diabetes de tipo 2. Para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la amiloidosis "sistémica" no existen actualmente curas ni tratamientos eficaces, y el paciente muere habitualmente en un periodo de 3 a 10 años desde la aparición de la enfermedad.

Las amiloidosis se clasifican según el tipo de proteína amiloidea presente, así como según la enfermedad subyaciente. Las amiloidosis tienen una serie de características comunes que incluyen cada amiloide que consiste en un tipo único de proteína amiloidea. Las amiloidosis incluyen, pero sin limitación, los amiloides asociados con la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la demencia pugilística, la miositosis por cuerpos de inclusión (Askanas y col., Ann. Neurol., 43:521-560, 1993) y el deterioro cognitivo leve (en que el amiloide específico se denomina proteína beta-amiloide o A1) , el amiloide asociado con inflamación crónica, diversas formas de tumores malignos y la fiebre mediterránea familiar (en la que el amiloide específico se denomina amiloide AA o amiloidosis asociada a la inflamación) , el amiloide asociado con mieloma múltiple y otras discrasias de linfocitos B (en las que el amiloide específico se denomina amiloide AL) , el amiloide asociado con la diabetes de tipo 2 (en el que la proteína amiloide se denomina amilina o polipéptido amiloideo de los islotes o IAPP) , el amiloide asociado con las enfermedad priónicas, incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Straussler, el kuru y la tembladera animal (en las que el amiloide específico se denomina amiloide PrP) , el amiloide asociado con hemodiálisis a largo plazo y el síndrome del túnel carpiano (en el que el amiloide específico se denomina amiloide de a2-microglobulina) , el amiloide asociado con la amiloidosis cardíaca senil y la polineuropatía amiloidótica familiar (en la que el amiloide específico se denomina transtiretina o prealbúmina) y el amiloide asociado con tumores endocrinos tales como el carcinoma medular de la tiroides (en el que el amiloide específico se denomina variantes de procalcitonina) . Además, la proteína a-sinucleína que forma fibrillas de tipo amiloide y es positiva al rojo Congo y a la tioflavina S (tintes específicos usados para detectar los depósitos fibrilares de amiloide) se encuentra como parte de los cuerpos de Lewy en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad de los cuerpos de Lewy (Lewy en Handbuch der Neurologie,

M. Lewandowski, ed., Springer, Berlín, páginas 920-933, 1912; Pollanen y col., J. Neuropath. Exp. Neurol., 52:183191, 1993; Spillantini y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:6469-6473, 1998; Arai y col., Neurosci. Lett., 259:83-86, 1999) , la atrofia multisistémica (Wakabayashi y col., Acta Neuropath., 96:445-452, 1998) , la demencia con cuerpos de Lewy y la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. Para los fines de la presente divulgación, la enfermedad de Parkinson, debido al hecho de que las fibrillas se desarrollan en el cerebro de pacientes con esta enfermedad (que son positivas al rojo Congo y a la tioflavina S y que contienen una estructura secundaria predominante de lámina beta plegada) , se considera ahora como una enfermedad que también presenta las características de una enfermedad de tipo amiloide.

Se sabe que las amiloidosis sistémicas, que incluyen, como ejemplos, el amiloide asociado con la inflamación crónica, diversas formas de tumores malinos y la fiebre mediterránea familiar (es decir, el amiloide AA o la amiloidosis asociada con la inflamación) (Benson y Cohen, Arth. Rheum., 22:36-42, 1979; Kamei y col., Acta Path. Jpn., 32:123-133, 1982; McAdam y col., Lancet, 2:572-573, 1975; Metaxas, Kidney Int., 20:676-685, 1981) y el amiloide asociado con mieloma múltiple y otras discrasias de linfocitos B (es decir, el amiloide AL) (Harada y col., J. Histochem. Cytochem., 19:1-15, 1971) , implican la deposición de amiloide en una diversidad de órganos y tejidos diferentes que, en general, se encuentran fuera del sistema nervioso central. La deposición de amiloides en estas enfermedades puede producirse, por ejemplo, en el hígado, el corazón, el bazo, el sistema... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

en la que:

R es un grupo alquileno C2-C10, en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes están reemplazados por -C (O) NR'- o -NR'C (O) -, en los que R' es H o un alquilo inferior, para usar en el tratamiento de una amiloidosis o una sinucleopatía en una mamífero que padece la misma.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la amiloidosis es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de una proteína amiloidea seleccionada del grupo que consiste en amiloide A1, amiloide AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de a2-microglobulina, transtiretina, prealbúmina y procalcitonina.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en la que la amiloidosis se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, demencia pugilística, atrofia multisistémica, miositosis por cuerpos de inclusión, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, enfermedad de Nieman-Pick de tipo C, angiopatía cerebral 1-amiloidea, demencia asociada con degeneración basal cortical, la amiloidosis de la diabetes de tipo 2, la amiloidosis de inflamación crónica, la amiloidosis de tumor maligno y fiebre mediterránea familiar, la amiloidosis de mieloma múltiple y discrasias de linfocitos B, la amiloidosis de las enfermedades priónicas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler, kuru, tembladera, la amiloidosis asociada con el síndrome del túnel carpiano, amiloidosis cardiaca senil, polineuropatía amiloidótica familiar y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína.

6. El compuesto de la reivindicación 1, 4 o 5, en el que la sinucleinopatía se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica y complejo parkinsonismo-demencia de Guam.

7. El compuesto de la reivindicación 4, 5 o 6, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3, 4dihidroxianilida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico; 3, 4-dihidroxibencilamida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico; bis (3, 4dihidroxianilida) del ácido succínico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el mamífero es un ser humano.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 formulado para administrar entre 0, 1 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día.

10. El compuesto de la reivindicación 9 formulado para administrar entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.

11. El compuesto de la reivindicación 10 formulado para administrar entre 10 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.

12. Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

en la que: R es un grupo alquileno C2-C10 en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes

están reemplazados por -C (O) NR'- o -NR'C (O) -, en los que R' es H o un alquilo inferior, para tratar la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de amioloide o fibrillas de sinucleína.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que las fibrillas son fibrillas de amiloide A1.

14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que las fibrillas son fibrillas de amiloide IAPP.

15. El compuesto de la reivindicación 12, en el que las fibrillas son fibrillas de a-sinucleína.

16. El uso de un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una amiloidosis o una sinucleopatía en un mamífero que padece la misma, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

en la que:

R es un grupo alquileno C2-C10 en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes están reemplazados por -C (O) NR'- o -NR'C (O) -, en los que R' es H o un alquilo inferior.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que la amiloidosis es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de una proteína amiloidea seleccionada del grupo que consiste en amiloide A1, amiloide AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de a2-microglobulina, transtiretina, prealbúmina y procalcitonina.

18. El uso de la reivindicación 16 o 17, en la que la amiloidosis se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, demencia pugilística, atrofia multisistémica, miositosis por cuerpos de inclusión, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, enfermedad de Nieman-Pick de tipo C, angiopatía cerebral 1-amiloidea, demencia asociada con degeneración basal cortical, la amiloidosis de la diabetes de tipo 2, la amiloidosis de inflamación crónica, la amiloidosis de tumor maligno y fiebre mediterránea familiar, la amiloidosis de mieloma múltiple y discrasias de linfocitos B, la amiloidosis de las enfermedades priónicas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler, kuru, tembladera, la amiloidosis asociada con el síndrome del túnel carpiano, amiloidosis cardiaca senil, polineuropatía amiloidótica familiar y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.

19. El uso de la reivindicación 16, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína.

20. El uso de la reivindicación 19, en el que la sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína.

21. El uso de la reivindicación 16, 19 o 20, en el que la sinucleinopatía se selecciona del grupo de enfermedades que consiste en la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica y complejo parkinsonismo-demencia de Guam.

22. El uso de las reivindicaciones 19, 20 o 21, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3, 4dihidroxianilida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico; 3, 4-dihidroxibencilamida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico; bis (3, 4dihidroxianilida) del ácido succínico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

23. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que el mamífero es un ser humano.

24. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, en el que el medicamento está formulado para que el compuesto se administre entre 0, 1 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día.

25. El uso de la reivindicación 24, en el que el medicamento está formulado para que el compuesto se administre entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.

26. El uso de la reivindicación 25, en el que el medicamento está formulado para que el compuesto se administre entre 10 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.

27. El uso de un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de fibrillas de amiloide o fibrillas de

sinucleína, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:

en la que: R es un grupo alquileno C2-C10 en el que hay opcionalmente 1 enlace doble; 1 o 2 grupos etileno no adyacentes están reemplazados por -C (O) NR'- o -NR'C (O) -, en los que R' es H o un alquilo inferior. 10 28. El uso de la reivindicación 27, en el que las fibrillas son fibrillas de amiloide A1.

29. El uso de la reivindicación 27, en el que las fibrillas son fibrillas de amiloide IAPP.

30. El uso de la reivindicación 27, en el que las fibrillas son fibrillas de a-sinucleína. 15

31. 3, 4-dihidroxianilida del ácido 3, 4-dihidroxibenzoico.


 

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