Compuestos aminoheteroarílicos como inhibidores de proteín quinasas.

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

en la que:

R1 está seleccionado entre arilo C6-12,

y hetero arilo de 5-12 miembros, y cada hidrógeno en R' está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;

R3 es halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -C(≥NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5;

cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2- 12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros;

cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-12;

A2 es arilo C6-12, o heteroarilo de 5-12 miembros, y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;

m es 0, 1 o 2;

n es 0, 1, 2, 3 o 4; y

p es 1 o 2;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos aminoheteroarílicos como inhibidores de proteín quinasas Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a procedimientos y a compuestos químicos nuevos. Más particularmente, la invención proporciona nuevas aminopiridinas que tienen actividad proteín tirosín quinasa, y procedimientos para sintetizar y usar tales compuestos.

Antecedentes

Las proteín quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de los restos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las consecuencias de esta actividad, aparentemente simple, son asombrosas; dependen de la actividad de las PK, el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular de una forma u otra. Además, la actividad anormal de las PK se ha relacionado con una serie de trastornos, que varían desde enfermedades que relativamente no amenazan la vida, tales como la psoriasis a enfermedades extremadamente virulentas tales como el glioblastoma (un cáncer cerebral).

En la práctica, las PK se pueden dividir en dos clases, las proteín tirosín quinasas (PTK) y las serín treonín quinasas (STK).

Uno de los principales aspectos de la actividad de las PTK es su relación con los receptores de factores de crecimiento. Los receptores de factores de crecimiento son proteínas de la superficie celular. Cuando se unen a un ligando de factor de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento se convierten en una forma activa que interactúa con proteínas de la superficie interna de la membrana celular. Esto conduce a la fosforilación de los restos de tirosina del receptor y otras proteínas y a la formación dentro de la célula de complejos con una variedad de moléculas citoplasmáticas señalizadoras, que a su vez, efectúan numerosas respuestas celulares tales como la división celular (proliferación), diferenciación celular, crecimiento celular, expresión de efectos metabólicos al microambiente extracelular, etc. Para un análisis más completo, véase Schlessinger y Ulirich, Neuron 9: 303-391 (1992), que se incorpora por referencia, incluyendo cualquiera de los dibujos, como si se expusiera completamente en el presente documento.

Los receptores de factores de crecimiento con actividad PTK son conocidas como tirosín quinasas receptoras (RTK). Comprenden una gran familia de receptores transmembrana con actividades biológicas diversas. Hasta ahora, se han identificado al menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK. Un ejemplo de estas es la subfamilia designada HER RTK, que incluye el EGFR (receptor de factor de crecimiento epitelial), HER2, HER3 y HER4. Estas RTK están constituidas por un dominio extracelular que se une a ligandos glicosilados, un dominio transmembrana y un dominio intracelular catalítico citoplasmático que puede fosforilar restos de tirosina en las proteínas.

Otra subfamilia de RTK está constituida por el receptor de la insulina (IR), el receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF1R) y el receptor relacionado con el receptor de la insulina (IRR). El IR e IGF-1R interactúan con la insulina, IGF I e IGF II, para formar un heterotetrámero con dos subunidades a glicosiladas totalmente extracelulares y dos subunidades p que cruzan la membrana celular y que contienen el dominio tirosín quinasa.

Una tercera subfamilia RTK se denomina grupo del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), que incluye el PDGFRa, PDGFRp, CSFIR, ckit y c-fms. Estos receptores están constituidos por dominios extracelulares glicosilados compuestos por un número variable de bucles similares a los de inmunoglobulinas y un dominio intracelular en el que el dominio tirosín quinasa está interrumpido por secuencias de aminoácidos sin determinar.

Otro grupo que, debido a su similitud a la subfamilia PDGFR, a veces se incorpora en el grupo anterior, es el de la subfamilia del receptor de la quinasa hepática fetal (flk). Se cree que este grupo está compuesto por la quinasa hepática fetal 1/receptor con inserción de dominio quinasa (KDR/FLK1), y tirosina quinasa de tipo flk1R, flk4 y fms 1 (flt-1).

Otro miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosín quinasa es el subgrupo del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Este grupo está constituido por cuatro receptores, FGFR1-4, y siete ligandos FGF 1-7. Aunque aún no se han definido bien, parece que los receptores están constituido por un dominio extracelular glicosilado que contiene un número variable de bucles similares a las inmunoglobulinas y un dominio intracelular en el que la secuencia de tirosín quinasa está interrumpida por regiones de secuencias de aminoácidos sin determinar.

Otro miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosín quinasa es el subgrupo del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF es una glicoproteína dimérica similar al PDGF pero tiene diferentes funciones biológicas y de especificidad por células diana in vivo. En particular, se piensa actualmente que el VEGF desempeña un papel esencial en la vasculogénesis y en la angiogénesis.

Otro miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosín quinasa es MET, a menudo mencionado como c-Met, también denominado tirosín quinasa receptora del factor de crecimiento del hepatocito humano (hHGFR). Se piensa que c-Met desempeña un papel en el crecimiento del tumor primario y en la metástasis.

Una relación más completa de las subfamilias conocidas de RTK se describe en Plowman y col., DN&P, 7 (6): 334- 339 (1994), que se incorpora por referencia, incluyendo todos los dibujos, como si se expusiera completamente en el presente documento.

Además de los RTK, también existe una familia de PTK totalmente intracelular llamada tirosín quinasas no receptoras, o tirosín quinasas celulares. Esta última denominación, abreviada como CTK, se usará en el presente documento. Las CTK no contienen dominios extracelulares ni transmembrana. Actualmente, se han identificado unas 24 CTK en 11 subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak, y Ack). La subfamilia Src parece ser, con mucho, el grupo más grande de CTK e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1, AUR2 e Yrk. Para un análisis más detallado de las CTK, véase Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993), que se incorpora por referencia, incluyendo cualquiera de los dibujos, como si se expusiera completamente en el presente documento.

Las serín/treonín quinasas, STK, como las CTK, son predominantemente intracelulares, aunque hay unas cuantas quinasas receptoras del tipo STK. Las STK son las quinasas del citosol más comunes; es decir, quinasas que realizan su función en la parte del citoplasma que no son orgánulos ni citosqueleto. El citosol es la región en la célula donde se produce mucha de la actividad metabólica intermediaria y biosintética de las células; por ejemplo, en el citosol se sintetizan las proteínas en los ribosomas. Las STK incluyen CDk2, Raf, la familia de quinasas ZC, la familia de quinasas NEK, y BUB1.

Las RTK, las CTK y STK se han implicado en una serie de afecciones patogénicas incluyendo, significativamente, el cáncer. Otras afecciones patogénicas que han sido asociadas con las PTK, incluyen, sin limitarse a ellas, psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, angiogénesis, reestenosis, enfermedades oculares, artritis reumatoide, y otros trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos tales como la enfermedad autoinmunitaria, enfermedad cardiovascular tal como aterosclerosis y una variedad de trastornos renales.

Con respecto al cáncer, dos de las hipótesis más importantes que se han avanzado para explicar la proliferación celular excesiva que lleva al desarrollo del tumor, se refieren a funciones que se sabe que están reguladas por las PK. Es decir, se ha sugerido que el crecimiento celular maligno resulta de un fallo en los mecanismos que controlan la división celular y/o su diferenciación. Se ha demostrado que los productos proteicos de varios proto-oncogenes están involucrados en las rutas de transducción de señales que regulan el crecimiento y diferenciación celular. Estos productos proteicos de los proto-oncogenes incluyen los factores de crecimiento extracelulares, receptores PTK del factor de crecimiento transmembrana (RTK), PTK citoplasmáticas y STK citosólicas, tratadas anteriormente.

En vista del vínculo aparente entre las actividades celulares relativas a las PK y una amplia variedad de trastornos del ser humano, no sorprende que se hayan dedicado grandes esfuerzos en un intento de identificar maneras de modular la actividad de las PK. Algunos de estos se basan en enfoques biomiméticos, utilizando... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula 4

R8 9.

A2

en la que:

R1 está seleccionado entre arilo C6-12, y heteroarilo de 5-12 miembros, y cada hidrógeno en R está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;

R3 es halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de

3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(0)mR4, -S02NR4R5, -S(0)20R4, -N02, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C(0)R4, -0C(0)R4, -0(CR6R7)nR4, -NR4C(0)R5, -(CR6R7)nC(0)0R4, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(0)NR5R6, -NR4S(0)pR5 o -C(0)NR4R ,

cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2- 12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-12;

A2 es arilo C6-12, o heteroarilo de 5-12 miembros, y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos

R3;

m es 0, 1 o 2; n es 0, 1,2, 3 o 4; y

p es 1 o 2;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A2 está sustituido con por lo menos un halógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, ¡soxazol, ¡sotlazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina o fenilo, y cada hidrógeno en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el crecimiento celular anormal es cáncer.

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el cáncer está seleccionado entre cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma celular renal, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, y combinaciones de los mismos.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el cáncer está seleccionado entre tumores estromales gastrointestinales, carcinomas celulares renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de

pulmón de células no pequeñas, tumores neuroendocrinos, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón de células pequeñas, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, y combinaciones

de los mismos.

9. Una combinación de un compuesto o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y otro agente quimioterápico para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.