Una formulación, la cual comprende:

(a) uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos;

(b) uno o más compuestos de polioxihidrocarbilo; y

(c) uno o más tensioactivos, farmacéuticamente aceptables,

en donde, los citados agentes, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente encompuestos a base de indolinona y a base de quinazolina,

en donde, los citados uno o más compuestos de polihidroxicarbilo, son poli(etilenglicol)(PEG) o derivados de PEG, auna concentración comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0,01 g/ml hastaaproximadamente 10 g/ml, y

en donde, el citado o citados tensioactivos, son uno o más aceites de ricino etoxilados, a una concentracióncomprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0,01 g/ml hasta aproximadamente 10 g/ml.

Formulaciones para agentes farmacéuticos hidrófobos SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona formulaciones farmacéuticas líquidas, semi-sólidas o sólidas, las cuales mejoran la biodisponibilidad de agentes farmacéuticos hidrófobos, tales como los compuestos a base de indolinona, de quinazolina y de nitrotriazol. Se proporcionan, también, formulaciones para el suministro parenteral de tales tipos agentes de farmacéuticos hidrófobos, así como procedimientos para la fabricación y el uso de ambos tipos de formulaciones.

ANTECEDENTES Y TRASFONDO DE LA INVENCIÓN

La descripción que se facilita a continuación de los antecedentes y trasfondo de la invención, se proporciona para ayudar en la comprensión de la invención, pero no para entrar en la descripción o constitución del arte de la técnica anterior a la invención.

Se encuentran disponibles varios procedimientos, para la administración de agentes terapéuticos a los pacientes. Tales tipos de procedimientos, incluyen a la administración parenteral, oral, ocular, nasal, tópica, y trasmucosal. Existen variaciones de estos diferentes tipos de administraciones. Así, por ejemplo, la administración parenteral, incluye a la inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, e intramedular. El modo de administración elegido, debería tener en cuenta la naturaleza del compuesto terapéutico y la enfermedad que se esté tratando.

Ciertos productos farmacéuticos potenciales, son hidrófobos y, típicamente, éstos tienen una solubilidad en agua muy baja y, así, de este modo, una reducida biodisponibilidad oral. Diferentes técnicas que tienen que ver con los compuestos hidrófobos solubilizantes, incluyen a aquéllos que se encuentran descritos por parte de Praveen et al., en el documento de patente estadounidense U.S. nº 5.314.685, y por parte de Fernandes et al., en el documento de patente estadounidense U.S. nº 4.992.271.

Una medición de la utilidad potencial de una formulación oral de un nuevo agente farmacéutico, es la biodisponibilidad observada después de la administración oral de la formulación. Varios factores, pueden afectar la biodisponibilidad oral del fármaco. Estos factores, incluyen a la solubilidad acuosa, la absorción del fármaco a través del tracto gastrointestinal, intensidad de la dosificación, y el efecto del primer paso. La biodisponibilidad acuosa, es unos de los factores más importantes. La biodisponibilidad oral de una formulación de una solución acuosa de un fármaco, se utiliza, generalmente, como el patrón estándar de la biodisponiblidad ideal con respecto a la cual se miden otras formulaciones orales. Las formulaciones de fármacos que incrementan la biodisponibilidad relativa del fármaco, en comparación con una solución acuosa, son las que se desean, especialmente, con compuestos hidrófobos.

El documento de patente internacional WO 95 / 024 190, da a conocer compuestos a base de quinazolina, y se refiere, en términos generales, a formulaciones farmacéuticas de estos compuestos. El documento de patente, menciona el hecho de que, estos compuestos, pueden formularse con soportes o portadores y excipientes apropiados, con objeto de facilitar la administración, como por ejemplo, mediante el incremento de la solubilidad de los compuestos.

El documento de patente internacional WO 96 / 040 116, da a conocer compuestos a base de indolinona, y especifica el hecho de que, estos, compuestos, pueden formularse con portadores o soportes y excipientes apropiados.

El documento de patente internacional WO 96 / 040 648, da a conocer compuestos a base de indolinona, y con respecto a formulaciones farmacéuticas de estos compuestos, menciona portadores o soportes y excipientes ejemplares.

El documento de patente internacional WO 96 / 033 745, se refiere a formulaciones para compuestos lipofílicos. Las formulaciones, consisten en etanol y un tensioactivo, y pueden entonces mezclarse con dextrosa, en soluciones acuosas, las cuales, de una forma opcional, contienen adicionalmente sales.

El documento de patente internacional WO 96 / 039 143, está orientado a formulaciones para derivados de la camptotecina, altamente lipofílicos (HLCD) , los cuales, debido a su reducida solubilidad en agua, requieren sistemas de disolventes específicos, para facilitar la administración. Los sistemas de disolventes descritos, se basan en la Nmetilpirrolidin-2-ona (NMP) , y pueden contener adicionalmente PEGs, ácidos, tensioactivos, aceites y alcoholes.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona formulaciones (incluyendo formulaciones para la administración oral, así como para la administración parenteral) , para agentes farmacéuticos hidrófobos, tales como los compuestos a base de indolinona ó quinazolina. Tales tipos de formulaciones, tienen unas características ventajosas de solubilidad, las cuales permiten la administración de agentes farmacéuticos hidrófobos, tales como los compuestos a base de indolinona o quinazolina, para ensayos y terapia farmacéuticos. Estas formulaciones, no únicamente solucionan los problemas de solubilidad que han acosado previamente al arte de la técnica especializada, sino que, además, han mostrado producir un efecto terapéutico en los animales de ensayo.

Así, por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención, representa una formulación, en concordancia con la reivindicación 1.

Se anticipa el hecho de que, uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos, pueden incluir una combinación de compuestos a base de quinazolina, con compuestos a base de indolinona. Adicionalmente, además, el uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos, pueden incluir una combinación de compuestos a base de indolinona, como por ejemplo, 3-[ (2, 4-dimetilpirrol-5-il) metilen]- (5-amino) -2-indolinona, 3-[ (2, 4-dimetilpirrol-5-il) metilen]- (5-cloro) -2-indolinona, 3-[ (2, 4-dimetilpirrol-5-il) metilen]-2-indolinona, y 3-[ (3-metiltiofenil-5-il) metilen]- (4-metil) -2-indolinona. Otra posibilidad, es la de que, uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos, pueden incluir una combinación de compuestos a base de quinazolina, como por ejemplo, 4- (3-bromofenil) -6, 7-dimetoxiquinazolina y 4- (3-clorofenil) 6, 7-dimetoxiquinazolina.

El término “agente farmacéutico hidrófobo”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, se refiere a compuestos que tienen una mayor solubilidad en disolventes orgánicos de baja polaridad, tales como los alcoholes de cadena larga, que en solución acuosa. “Hidrófobo”, significa “horror al agua”, y se utiliza aquí, en este documento, para indicar débilmente soluble en agua y soluble en disolventes no polares. Las formulaciones descritas por mediación de la presente invención, facilitan las solubilización de los compuestos hidrófobos, los cuales se disuelven fácilmente en alcoholes. De una forma preferible, el compuesto hidrófobo, es insoluble en solución acuosa. De una forma más preferible, el compuesto, tiene características similares de solubilidad en alcoholes y en solución acuosa, para compuestos a base de quinazolina e indolinona.

El término “compuesto”, se refiere a un compuesto o a una sal, éster, imida, profármaco, isómero, o metabolito de éste, farmacéuticamente aceptable.

El término “sal farmacéuticamente aceptable”, se refiere a una formulación de un compuesto que no abroga la actividad y propiedades biológicas del compuesto. Las sales farmacéuticas, pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de la invención, con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, , el ácido nítrico, el ácido fosfórico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, y por el estilo, o con bases orgánicas o inorgánicas, tales como el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, el hidróxido amónico, el hidróxido cálcico, la colina, la n-metilglucamina, la dietilamina, la procaína y por el estilo.

El término “profármaco”, se refiere a un agente que se convierte en el fármaco progenitor, in vivo. Los profármacos, deben ser más fáciles de administrar, que el fármaco progenitor, en algunas situaciones. Así, por ejemplo, el profármaco, puede ser biodisponible, mediante administración oral, pero el progenitor, no lo es, o el profármaco, puede mejorar la solubilidad, para permitir la administración intravenosa.... [Seguir leyendo]

1. Una formulación, la cual comprende:

(a) uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos;

(b) uno o más compuestos de polioxihidrocarbilo; y

(c) uno o más tensioactivos, farmacéuticamente aceptables, en donde, los citados agentes, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en compuestos a base de indolinona y a base de quinazolina, en donde, los citados uno o más compuestos de polihidroxicarbilo, son poli (etilenglicol) (PEG) o derivados de PEG, a una concentración comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0, 01 g/ml hasta aproximadamente 10 g/ml, y en donde, el citado o citados tensioactivos, son uno o más aceites de ricino etoxilados, a una concentración comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0, 01 g/ml hasta aproximadamente 10 g/ml.

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde, el citado agente farmacéutico hidrófobo, es un compuesto a base de indolinona de la fórmula VI:

en donde, R1, R2, R3, y R4, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, trihalometilo, hidroxilo, amina, tioéter, ciano, alcoxi, alquilo, amino, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, tio, cianoamido, alquiltio, arilo, heteroarilo, carboxilo, éster, oxo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alcoxi, nitro, alcoxilo, y porciones amido; y R5, es una porción cíclica de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituida.

3. La formulación de la reivindicación 2, en donde, el compuesto a base de indolinona, se selecciona de entre el grupo consistente en 3-[ (2, 4-dimetilpirrol-5-il) metilen]- (5-amino) -2-indolinona, 3-[ (2, 4-dimetilpirrol-5-il) metilen]- (5cloro) -2-indolinona, 3-[ (2, 4-dimetilpirrol-5-il) metilen]-2-indolinona, y [ (3-metiltiofenil-5-il) metilen]- (4-metil) -2-indolinona.

4. La formulación de la reivindicación 1, en donde, el citado compuesto a base de indolinona, es la 3-[ (2, 4dimetilpirrol-5-il) metilen]-2-indolinona.

5. La formulación de la reivindicación 1, en donde, el citado agente farmacéutico hidrófobo, es un compuesto a base de quinazolina de la fórmula I, en donde, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo saturado o insaturado;

(iii) un arilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, trihalometilo, carboxilato, nitro y porciones ésteres;

(iv) una amina de la fórmula –NX2X3, en donde, X2 y X3, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo saturado o insaturado, y porciones de anillos homocíclicos o heterocíclicos;

(v) halógeno o trihalometilo;

(vi) una cetona de la fórmula –CO-X4, en donde, X4, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo ó porciones homocíclicas o heterocíclicas; (vii) , un ácido carboxílico, de la fórmula (X5) n-COOH ó un éster de la fórmula – (X6) n-COO-X7, en donde, X5, X6 y X7, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en alquilo ó porciones de anillos homocíclicos o heterocíclicos, y en donde, n, es 0 ó 1; (viii) , un alcohol de la fórmula (X8) n-OH, ó un porción alcoxi de la fórmula (X8) n-O-X9, en donde, X8, y X9, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en alquilo saturado o insaturado, o porciones de anillos homocíclicos o heterocíclicos, y en donde, el citado anillo, se encuentra opcionalmente

sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, trihalometilo, carboxilato, nitro y éster, y en donde, n, es 0 ó 1;

(ix) una amida de la fórmula –NHXOX10, en donde, X10, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, hidroxilo, y porciones de anillos homocíclicos o heterocíclicos, y en donde, el citado anillo, se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independiente seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, trihalometilo, carboxilato, nitro y éster;

(x) -SO2NX11X12, en donde, X11 y X12, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, y porciones de anillos homocíclicos o heterocíclicos;

(xi) una porción de anillo homocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, trihalometilo, carboxilato, nitro, y porciones éster;

(xii) un aldehído de la fórmula –CO-H;

(xiii) una sulfona de la fórmula –SO2-X13, en donde, X13, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo saturado o insaturado, y porciones de anillos homocíclicos o heterocíclicos; y (xiv) , un nitro de la fórmula –NO2.

6. La formulación de la reivindicación 5, en donde, el citado compuesto a base de quinazolina, es la 4- (3bromofenil) -6, 7-dimetoxiquinazolina.

7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, el citado aceite de ricino etoxilado, es el trirricionooleato de polioxietileneglicerol 35.

8. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde, la citada formulación, comprende adicionalmente uno o más alcoholes farmacéuticamente aceptables.

9. La formulación de la reivindicación 8, en donde, los citados uno o más alcoholes, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en etanol, alcohol bencílico, propilenglicol, 2- (2-etoxietoxi) etanol, y glicerol, de una forma preferible, etanol o alcohol bencílico.

10. La formulación, según la reivindicación 9, en donde,

(i) el citado uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos, consiste (n) en el compuesto a base de indolinona 3-[ (2, 4dimetilpirrol-5-il) metilen]-2-indolinona, el cual se encuentra presente, en una concentración correspondiente a un rango que va de 5 a 6 mg/ml;

(ii) el citado uno o más compuestos de polioxihidrocarbilo, consiste (n) en un poli (etilenglicol) 400 (PEG-400) , el cual se encuentra presente en una concentración correspondiente a un rango que va de un 30% a un 45%, en peso, por volumen;

(iii) el trirricinoolato de polioxietileneglicerol 35, se encuentra presente en una concentración correspondiente a un rango que va de un 25% a un 40%, en peso, por volumen;

(IV) el citado uno o más alcoholes farmacéuticamente aceptables, consiste (n) en etanol anhidro, el cual se encuentra presente en una concentración correspondiente a un rango que va de un 11, 4% a un 30%, en peso, por volumen; y

(v) el alcohol bencílico, se encuentra presente en una cantidad correspondiente a un porcentaje del 2%, en peso, por volumen; siendo agua, el equilibrio hasta 100 ml.

11. La formulación, según la reivindicación 9, en donde,

(i) el citado uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos, consiste (n) en el compuesto a base de indolinona 3-[ (2, 4dimetilpirrol-5-il) metilen]-2-indolinona, el cual se encuentra presente, en una concentración correspondiente a un rango de aproximadamente 4, 5 mg/ml;

(ii) el citado uno o más compuestos de polioxihidrocarbilo, consiste (n) en un poli (etilenglicol) 400 (PEG-400) , el cual se encuentra presente en una concentración correspondiente a un rango de aproximadamente un 45%, en peso, por volumen;

(iii) el trirricinoolato de polioxietileneglicerol 35, se encuentra presente en una concentración correspondiente a un rango de aproximadamente un 31, 5%, en peso, por volumen; y

(IV) el citado uno o más alcoholes farmacéuticamente aceptables, consiste (n) en etanol anhidro.

12. La formulación, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la cual comprende, adicionalmente:

(d) uno o más lípidos poliglicosilados.

13. La formulación, según la reivindicación 12, en donde, el citado uno o más lípidos de polipropilenglicol, son mezclas de monoglicéridos, diglicéridos, o triglicéridos y monoésteres y diésteres de polietilenglicol.

14. La formulación, según la reivindicación 13, en donde, los citados uno o más lípidos poliglicosilados, se seleccionan de entre el grupo consistente en: un glicérido poliglicosilado, saturado, que tiene un equilibrio hidrofílico – lipofílico de 10, y una temperatura de fusión de 35°C, un glicérido poliglicosilado, saturado, que t iene un equilibrio hidrofílico – lipofílico de 14, y una temperatura de fusión de 44°C, un glicérido poliglicosilado, sat urado, que tiene un equilibrio hidrofílico – lipofílico de 07, y una temperatura de fusión de 46°C, un glicérido poliglico silado, saturado, que tiene un equilibrio hidrofílico – lipofílico de 13, y una temperatura de fusión de 50°C, un glicérido poliglicosilado, saturado, que tiene un equilibrio hidrofílico – lipofílico de 10, y una temperatura de fusión de 53°C, y glicérido de caprilocaproil-macrogol-8.

15. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 14, en donde, el citado tensioactivo, es el trirricinooleato de polioxietileneglicerol 35.

16. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde, la citada formulación, comprende adicionalmente uno o más aceites farmacéuticamente aceptables, independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en: aceite mineral, aceite vegetal, aceite de coco fraccionado, monolaurato de propilenglicol, y mezclas de triglicéridos con ácido caprílico y ácido cáprico.

17. La formulación de la reivindicación 16, en donde, el citado aceite, es triglicérido caprílico / cáprico.

18. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde, el citado agente farmacéutico hidrófobo, es un compuesto a base de indolinona, sustituido con una o varias porciones carboxilo, y en donde, la citada formulación, comprende adicionalmente agua.

19. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de una composición farmacéutica, para prevenir o tratar una condición anormal, en un paciente, en donde, la citada condición, es un trastorno proliferativo celular.

20. El uso de la reivindicación 19, en donde, el citado paciente, es un mamífero.

21. El uso de la reivindicación 19 ó 20, en donde, la citada formulación, es una formulación parenteral.

22. El uso de la reivindicación 19 ó 20, en donde, la citada formulación, es una formulación oral.

23. El uso de la reivindicación 22, en donde, la citada formulación, se selecciona de entre el grupo consistente en una cápsula de gelatina dura, cargada con la citada formulación oral, un cápsula de gelatina blanda, cargada con la citada formulación oral, y una cápsula de gelatina dura, cargada con la citada composición oral, mezclada con un agente de granulación, para formar una composición sólida, seca.

24. Un procedimiento para preparar una formulación parenteral, según la reivindicación 1, el cual comprende las siguientes etapas:

(a) disolver uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos, en uno o más compuestos de polioxihidrocarbilo, para formar una solución, en donde, los agentes, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en: un compuesto a base de una quinazolina y una indolinona; y

(b) disolver uno o más tensioactivos, en la citada solución, en donde, el citado uno o más compuestos de polioxihidrocarbilo, son el poli (etilenglicol) (PEG) o derivados de PEG, y en donde, el citado uno o más tensioactivos, son uno o más aceites de ricino etoxilados.

25. El procedimiento, según la reivindicación 24, el cual comprende, adicionalmente, la adición de uno o más alcoholes farmacéuticamente aceptables, a la citada solución.

26. Un procedimiento para la preparación de una formulación oral, según la reivindicación 1, el cual comprende las siguientes etapas:

(a) fundir uno o más lípidos poliglicosilados;

(b) disolver uno o más compuestos de polioxihidrocarbilo, y uno o más tensioactivos, en el lípido poliglicosilado; y

(c) disolver uno o más agentes farmacéuticos hidrófobos, en donde, los citados agentes, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en un compuesto a base de indolinona, y un compuesto a base de quinazolina, en la solución, en donde, el citado uno o más compuestos de polioxihidrocarbilo, son el poli (etilenglicol) (PEG) o derivados de PEG, y en donde, el citado uno o más tensioactivos, son uno o más aceites de ricino etoxilados.

27. El procedimiento de la reivindicación 26, el cual comprende, adicionalmente, el mezclado de uno o más aceites farmacéuticamente aceptables.

28. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde, el citado agente farmacéutico hidrófobo, es un compuesto a base de indolinona de la fórmula VI, tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

FORMULACIONES PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD ORAL

84. 24; Formulación 898 en una relación de 25 .

75. 52 841-28 Indolinona Polietilenglicol 600 Gelucire 44/14 Miglyol 812 Polisorbato-80Taurocolao de Na Lecitina2, 85 10 60 20 8, 01 0, 25 7, 23 F-042-010 Indolinona PEG 4500 Laurilsulfato de Na32, 68 65, 36 1, 96

FIGURA. 1ª

FORMULACIONES PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD ORAL (continuación)

FIGURA. 1B

FORMULACIONES PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD ORAL (continuación II)

*Porcentaje de 3-