Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas.

Un compuesto de fórmula 2 en la que: **Fórmula**

R1 está seleccionado entre arilo C6-12,

heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros; y cada hidrógeno en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12 o arilo C6-12; R3 es halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, S(O)mR4, SO2NR4R5, S(O)2OR4, NO2, NR4R5, (CR6R7)nOR4, CN, C(O)R4, OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, NR4C(O)R5, (CR6R7)nC(O)OR4, C(≥NR6)NR4R5, NR4C(O)NR5R6, NR4S(O)pR5 o C(O)NR4R5, cada hidrógeno en R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2 12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o cualesquiera dos de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, combinarse para formar un heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o cualesquiera dos de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, CN, alquilo O-C1-12, O- (CH2)nC3-12 cicloalquilo, arilo O-(CH2)nC6-12, O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3-12 miembros) o O-(CH2)n (heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno en R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; A1 es (CR9R10)n-A2; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, S(O)mR4, SO2NR4R5, S(O)2OR4, NO2, NR4R5, (CR6R7)nOR4, CN, C(O)R4, OC(O)R4, NR4C(O)R5, (CR6R7)nC(O)OR4, 30 NR4C(O)NR5R6, NR4S(O)pR5 o C(O)NR4R5; R9 y R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, arilo C6-12 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno en R9 y R10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alcoxilo C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, alquilo O-C1-12, cicloalquilo O- (CH2)nC3-12, arilo O-(CH2)nC6-12, O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3-12 miembros), O-(CH2)n (heteroarilo de 5-12 miembros) o CN, y cada hidrógeno en R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-12 que puede estar parcial o completamente halogenado, alquilo O-C1-12 que puede estar parcial o completamente halogenado, CO, SO y SO2; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12 o arilo C8-12; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y 45 p es 1 o 2; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/005495.

Solicitante: SUGEN, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET NEW YORK, NY 10017 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: NAMBU, MITCHELL, DAVID, BHUMRALKAR, DILIP, LI, XIAOYUAN, FUNK,LEE A, JIA,LEI, KUNG,PEI-PEI, SHEN,Hong, PAIRISH,Mason,Alan, CUI,JINGJONG JEAN, ZHANG,JENNIFER, HANAU,CATHLEEN ELIZABETH, BOTROUS,IRINY, CHU,JI YU, HARRIS JR.,G. DAVIS, JOHNSON,JOANNE, KOLODZIEJ,STEPHEN A, LIN,JASON, MENG,JERRY JIALUN, NELSON,CHRISTOPHER G, TRAN-DUBE,MICHELLE, WALTER,ALLISON, ZHANG,FANG-JIE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4965 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas no condensadas.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D211/72 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con heteroátomos, o átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D213/73 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales insustituidos amino o imino.
  • C07D401/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno.
  • C07D403/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00.
  • C07D405/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo.
  • C07D409/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo.
  • C07D411/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo un ciclo al menos átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo.
  • C07D413/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo.
  • C07D417/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00.
  • C07D419/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo.

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Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a procedimientos y a compuestos químicos nuevos. Más particularmente, la invención proporciona nuevos compuestos de heteroarilamino, particularmente aminopiridinas y aminopirazinas, que tienen actividad proteín tirosín quinasa, y a procedimientos para sintetizar y utilizar tales compuestos.

Antecedentes Las proteín quinasas (“PK”) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de los restos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las consecuencias de esta actividad, aparentemente simple, son asombrosas; dependen de la actividad de las PK, el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular de una forma u otra. Además, la actividad anormal de las PK se ha relacionado con una serie de trastornos, que varían desde enfermedades que relativamente no amenazan la vida, tales como la psoriasis a enfermedades extremadamente virulentas tales como el glioblastoma (un cáncer cerebral) .

En la práctica, las PK se pueden dividir en dos clases, las proteín tirosín quinasas (PTK) y las serín treonín quinasas (STK) .

Uno de los principales aspectos de la actividad de las PTK es su relación con los receptores de factores de crecimiento. Los receptores de factores de crecimiento son proteínas de la superficie celular. Cuando se unen a un ligando de factor de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento se convierten en una forma activa que interactúa con proteínas de la superficie interna de la membrana celular. Esto conduce a la fosforilación de los restos de tirosina del receptor y otras proteínas y a la formación dentro de la célula de complejos con una variedad de moléculas citoplasmáticas señalizadoras, que a su vez, efectúan numerosas respuestas celulares tales como la división celular (proliferación) , diferenciación celular, crecimiento celular, expresión de efectos metabólicos al microambiente extracelular, etc. Para un análisis más completo, véase Schlessinger y Ullrich, Neuron 9: 303-391 (1992) , que se incorpora por referencia, incluyendo cualquiera de los dibujos, como si se expusiera completamente en el presente documento.

Los receptores de factores de crecimiento con actividad PTK se denominan tirosín quinasas receptoras (RTK) . Comprenden una gran familia de receptores transmembrana con actividades biológicas diversas. Hasta ahora, se han identificado al menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK. Un ejemplo de estas es la subfamilia designada “HER” RTK, que incluye el EGFR (receptor de factor de crecimiento epitelial) , HER2, HER3 y HER4. Estas RTK consisten en un dominio extracelular que se une a ligandos glicosilados, un dominio transmembrana y un dominio intracelular catalítico citoplasmático que puede fosforilar restos de tirosina en las proteínas.

Otra subfamilia de RTK consiste en el receptor de la insulina (IR) , el receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1R) y el receptor relacionado con el receptor de la insulina (IRR) . El IR e IGF-1R interactúan con la insulina, IGF I e IGF II, para formar un heterotetrámero con dos subunidades α glicosiladas totalmente extracelulares y dos subunidades β que cruzan la membrana celular y que contienen el dominio tirosín quinasa.

Una tercera subfamilia RTK se denomina grupo del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (“PDGFR”) , que incluye el PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-kit y c-fms. Estos receptores consisten en dominios extracelulares glicosilados compuestos por un número variable de bucles similares a los de inmunoglobulinas y un dominio intracelular en el que el dominio tirosín quinasa está interrumpido por secuencias de aminoácidos sin determinar.

Otro grupo que, debido a su similitud a la subfamilia PDGFR, a veces se incorpora en el grupo anterior, es el de la subfamilia del receptor de la quinasa hepática fetal (flk) . Se cree que este grupo está compuesto por la quinasa hepática fetal 1/receptor con inserción de dominio quinasa (KDR/FLK1) , y tirosina quinasa de tipo flk-1R, flk-4 y fms 1 (flt-1) .

Otro miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosín quinasa es el subgrupo del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) . Este grupo consiste en cuatro receptores, FGFR1-4, y siete ligandos FGF 1-7. Aunque aún no se han definido bien, parece que los receptores consisten en un dominio extracelular glicosilado que contiene un número variable de bucles similares a las inmunoglobulinas y un dominio intracelular en el que la secuencia de tirosín quinasa está interrumpida por regiones de secuencias de aminoácidos sin determinar.

Otro miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosín quinasa es el subgrupo del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (“VEGF”) . El VEGF es una glicoproteína dimérica similar al PDGF pero tiene diferentes funciones biológicas y de especificidad por células diana in vivo. En particular, se piensa actualmente que el VEGF desempeña un papel esencial en la vasculogénesis y en la angiogénesis.

Otro miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosín quinasa es MET, a menudo mencionado como c-Met, también denominado tirosín quinasa receptora del factor de crecimiento del hepatocito humano (hHGFR) . Se piensa que c-Met desempeña un papel en el crecimiento del tumor primario y en la metástasis.

Una relación más completa de las subfamilias conocidas de RTK se describe en Plowman y col., DN&P, 7 (6) : 334- 339 (1994) , que se incorpora por referencia, incluyendo cualquiera de los dibujos, como si se expusiera completamente en el presente documento.

Además de los RTK, también existe una familia de PTK totalmente intracelular llamada “tirosín quinasas no receptoras”, o “tirosín quinasas celulares”. Esta última denominación, abreviada como “CTK”, se usará en el presente documento. Las CTK no contienen dominios extracelulares ni transmembrana. Actualmente, se han identificado unas 24 CTK en 11 subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak, y Ack) . La subfamilia Src parece ser, con mucho, el grupo más grande de CTK e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1, AUR2 e Yrk. Para un análisis más detallado de las CTK, véase Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993) , que se incorpora por referencia, incluyendo cualquiera de los dibujos, como si se expusiera completamente en el presente documento.

Las serín/treonín quinasas, STK, como las CTK, son predominantemente intracelulares, aunque hay unas cuantas quinasas receptoras del tipo STK. Las STK son las quinasas del citosol más comunes; es decir, quinasas que realizan su función en la parte del citoplasma que no son orgánulos ni citosqueleto. El citosol es la región en la célula donde se produce mucha de la actividad metabólica intermediaria y biosintética de las células; por ejemplo, en el citosol se sintetizan las proteínas en los ribosomas. Las STK incluyen CDk2, Raf, la familia de quinasas ZC, la familia de quinasas NEK, y BUB1.

Las RTK, las CTK y STK se han implicado en una serie de afecciones patogénicas incluyendo, significativamente, el cáncer. Otras afecciones patogénicas que han sido asociadas con las PTK, incluyen, sin limitarse a ellas, psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, angiogénesis, reestenosis, enfermedades oculares, artritis reumatoide, y otros trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos tales como la enfermedad autoinmunitaria, enfermedad cardiovascular tal como aterosclerosis y una variedad de trastornos renales.

Con respecto al cáncer, dos de las hipótesis más importantes que se han avanzado para explicar la proliferación celular excesiva que lleva al desarrollo del tumor, se refieren a funciones que se sabe que están reguladas por las PK. Es decir, se ha sugerido que el crecimiento celular maligno resulta de un fallo en los mecanismos que controlan la división celular y/o su diferenciación. Se ha demostrado que los productos proteicos de varios proto-oncogenes están involucrados en las rutas de transducción de señales que regulan el crecimiento y diferenciación celular. Estos productos proteicos de los proto-oncogenes incluyen los factores de crecimiento extracelulares, receptores PTK del factor de crecimiento transmembrana (RTK) , PTK citoplasmáticas y STK citosólicas, tratadas anteriormente.

En vista del vínculo aparente entre las actividades celulares relativas a las PK y una amplia variedad de trastornos del ser humano, no sorprende... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula 2

en la que:

R1 está seleccionado entre arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros; y cada hidrógeno en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12 o arilo C6-12; R3 es halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S (O) mR4, -SO2NR4R5, -S (O) 2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7) nOR4, -CN, -C (O) R4, -OC (O) R4, -O (CR6R7) nR4, -NR4C (O) R5, - (CR6R7) nC (O) OR4, -C (=NR6) NR4R5, -NR4C (O) NR5R6, -NR4S (O) pR5 o -C (O) NR4R5, cada hidrógeno en R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o cualesquiera dos de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, combinarse para formar un heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o cualesquiera dos de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -CN, alquilo -O-C1-12, -O- (CH2) nC3-12 cicloalquilo, arilo -O- (CH2) nC6-12, -O- (CH2) n (heteroalicíclico de 3-12 miembros) o -O- (CH2) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; y cada hidrógeno en R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; A1 es - (CR9R10) n-A2; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S (O) mR4, -SO2NR4R5, -S (O) 2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7) nOR4, -CN, -C (O) R4, -OC (O) R4, -NR4C (O) R5, - (CR6R7) nC (O) OR4, -NR4C (O) NR5R6, -NR4S (O) pR5 o -C (O) NR4R5; R9 y R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, arilo C6-12 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno en R9 y R10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alcoxilo C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, alquilo -O-C1-12, cicloalquilo -O- (CH2) nC3-12, arilo -O- (CH2) nC6-12, -O- (CH2) n (heteroalicíclico de 3-12 miembros) , -O- (CH2) n (heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno en R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, alquilo -C1-12 que puede estar parcial o completamente halogenado, alquilo -O-C1-12 que puede estar parcial o completamente halogenado, -CO, -SO y -SO2;

R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12 o arilo C8-12;

m es 0, 1 o 2;

n es 0, 1, 2, 3 o 4; y

p es 1 o 2;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula 2a en la que A2 es arilo C6-12 o heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 está seleccionado entre arilo C6-12 y heteroarilo de 5-12 miembros, y cada hidrógeno en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 está seleccionado entre cicloalquilo C3-12, o heteroalicíclico de 3-12 miembros; y cada hidrógeno en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A2 está sustituido con por lo menos un átomo de halógeno.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno, R9 y R10 son independientemente alquilo C1-4 y A2 es fenilo sustituido con por lo menos un átomo de halógeno.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o fenilo, y cada hidrógeno en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo heteroarilo de anillos condensados, y cada hidrógeno en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula 4

en la que:

R1 está seleccionado entre arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros; y cada hidrógeno en R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R3 es halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S (O) mR4, -SO2NR4R5, -S (O) 2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR8R7) nOR4, -CN, -C (O) R4, -OC (O) R4, -O (CR6R7) nR4, -NR4C (O) R5, - (CR6R7) nC (O) OR4, -C (=NR6) NR4R5, -NR4C (O) NR5R6, -NR4S (O) pR5 o -C (O) NR4R5, cada hidrógeno en R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o cualesquiera dos de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, combinarse para formar un heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o cualesquiera dos de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -CN, alquilo -O-C1-12, cicloalquilo -O- (CH2) nC3-12, arilo -O- (CH2) nC6-12, -O- (CH2) n (heteroalicíclico de 3-12 miembros) o -O- (CH2) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; y cada hidrógeno en R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S (O) mR4, -SO2NR4R5, -S (O) 2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7) nOR4, -CN, -C (O) R4, -OC (O) R4, -NR4C (O) R5, - (CR6R7) nC (O) OR4, -NR4C (O) NR5R6, -NR4S (O) pR5 o -C (O) NR4R5; R9 y R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, arilo C6-12 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno en R9 y R10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alcoxilo C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, alquilo -O-C1-12, cicloalquilo -O- (CH2) nC3-12, arilo -O- (CH2) nC6-12, -O- (CH2) n (heteroalicíclico de 3-12 miembros) , -O- (CH2) n (heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno en R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, alquilo -C1-12 que puede estar parcial o completamente halogenado, alquilo -O-C1-12 que puede estar parcial o completamente halogenado, -CO, -SO y -SO2;

m es 0, 1 o 2;

n es 0, 1, 2; 3 o 4; y

p es 1 o 2;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que A2 es arilo C6-12 o heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el crecimiento celular anormal es cáncer.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el cáncer está seleccionado de cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma celular renal, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC) , linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma de células madre cerebrales, adenoma pituitario, y combinaciones de los mismos.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el cáncer está seleccionado de tumores estromales gastrointestinales, carcinomas celulares renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar de células no pequeñas, tumores neuroendocrinos, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón de células pequeñas, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, y combinaciones de los mismos.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto se co-administra con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas, anti-andrógenos y mezclas de los mismos.

16. Una composición farmacéutica de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

17. Uso de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para la fabricación de un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero.


 

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