Derivado de 2-indolinona sustituido por un pirrol como inhibidor de proteína kinasa.

Una composición farmacéutica que comprende:

3-[2,4-Dimetil-5-(2-oxo-1 ,

2-dihidroindol-3-ilidenemetil)-1 H -pirrol-3-il]-ácido propiónico o una sal del mismo; y

al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

para su uso en un método para el tratamiento de un desorden relacionado conuna proteína kinasa en un organismo, en que dicho desorden relacionado con la proteínakinasa se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer, diabetes, un desorden dehiperproliferación, angiogénesis, un desorden inflamatorio, un desorden inmunológico yun desorden cardiovascular,

en que dicho método comprende administrar oralmente dicha composiciónfarmacéutica a dicho organismo.

INTRODUCCIÓN

La presente invención se refiere en general a química orgánica, bioquímica, farmacología y medicina. Más en particular, se refiere a nuevos compuestos de 2.indolina sustituidos con pirrol, y sus sales y profármacos fisiológicamente aceptables, que modulan la actividad de proteínas kinasas ("PK") y de esta manera se espera que muestren un efecto beneficioso contra los desórdenes relacionados con la actividad anormal de PK.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La información siguiente se ofrece únicamente como antecedentes, y no se considera como estado de la técnica anterior a la presente invención.

Las PK son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos de hidróxido s en residuos de tirosina, y treonina de proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente sencilla son sorprendentes: crecimiento, diferenciación y proliferación de células, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular dependen de una u otra manera de la actividad de los PK. Asimismo, la actividad anormal de PK se ha relacionado con un gran número de desórdenes, desde enfermedades relativamente no peligrosas para la vida como la soriasis, hasta enfermedades terriblemente virulentas como el glioblastoma (cáncer cerebral) .

Los PK pueden ser convenientemente separados en dos clases, las proteínas tirosina kinasas (PTK) y las serina-treonina kinasas (STK) .

Uno de los aspectos principales de la actividad de PTK es su implicación con receptores de factores de crecimiento. Los receptores de factores de crecimiento son proteínas de superficie celular. Cuando enlazan con un ligando de factor de crecimiento,

los receptores de factor de crecimiento se convierten a una forma activa que interactúa con proteínas en la superficie interior de la membrana de una célula. Ello provoca la fosforilación de los residuos de tirosina del receptor y otras proteínas y a la formación en el interior de la célula de complejos con una variedad de moléculas de señalización citoplásmica que, a su vez, efectúan numerosas respuestas celulares como la división de células (proliferación) , diferenciación de células, crecimiento de células, expresión de efectos metabólicas en el microentomo extracelular, etc. Para una explicación más complete, ver Schlessinger and Ullrich, Neuron, 9:303-391 (1992) que se incorpora como referencia, incluyendo cualquier dibujo, como si se indicara en su totalidad en este documento.

Los receptores de factores de crecimiento con actividad PTK se conocen como tirosina kinasas receptoras ("RTK") . Comprenden una gran familia de receptores de transmembranas con diferente actividad biológica. Actualmente, se han identificado al menos diecinueve (19) familias distintas de RTK. Un ejemplo sería la familia designada como R TK "HER", que incluye EGFR (receptor de factor de crecimiento epitélico) , HER2, HER3 y HER4. Estos RTK constan de un dominio de enlace de ligando glicosilatado extracelular, un dominio de transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico intracelular que puede fosforilzar residuos de tirosina en proteínas.

Otra subfamilia de RTK consiste en receptor de insulina (IR) , receptor de factor de crecimiento 1 parecido a la insulina (lGF-1R) y receptor relativo al receptor de insulina (IRR) . IR y IGF-1R interactúan con insulina, IGF-I y IGF-I1 para formar un heterotetrámero de dos subunidades glicosilatadas completamente extracelulares a y dos subunidades ~ que atraviesan la membrana celular y que contienen el dominio de kinasa tirosina.

Una tercera subfamilia de RTK se conoce como el grupo de receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta ("PDGFR") , que incluye PDGFRa, PDGFR~, CSFIR, c-kit y c-fms. Estos receptores constan de dominios extracelulares glicosilatados compuestos de números variables de bucles parecidos a la inmunoglobina y un dominio intracelular donde el dominio de kinasa-1 tirosina es interrumpido por secuencias de aminoácidos no relacionadas.

Otro grupo que, debido a su similaridad con la subfamilia PDGFR, a veces es subsumido en el grupo anterior es la subfamilia de receptores kinasa de hígado de feto ("flk") . Se cree que este grupo consta de kinasa-1 de hígado fetal de receptor de dominio de inserto de kinasa (KDRlFLK-1) , y terosina kinasa 1 similar a flk-1R, flk-4 y fms (flt-1) .

Otro miembro de la familia de receptores de factor de crecimiento de tirosina kinasa es el subgrupo de receptores de factor de crecimiento de fibroblasto ("FGF") . Este grupo consta de cuatro receptores, FGFRl-4, y siete ligandos, FGFl-7. Aunque no está muy bien definido, parece ser que los receptores constan de un dominio extracelular glicosilatado que contiene un número variable de bucles similares a la inmunoglobina, y un dominio intracelular en el cual la secuencia de tirosina kinasa es interrumpida por regiones de las secuencias de aminoácidos no relacionadas.

Otro miembro de la familia de receptores de factor de crecimiento de tirosina kinasa es el sub grupo de factor de crecimiento endotélico vascular (VEGF") . VEGF es una glicoproteína dimérica similar a PDGF pero tiene unas funciones biológicas distintas y especificidad de células objetivo in vitro. En particular, actualmente se cree que VEGF juega un papel esencial en vasculogénesis y angiogénesis.

Una lista más completa de las subfamilias de RTK conocidas se describe en Plowman et al., DN&P, 7 (6) :334-339 (1994) , que se incorpora como referencia, incluyendo cualquier dibujo, como si se especificara en el presente documento.

Además de los RTK, también existe una familia de PTK completamente intracelulares llamada "tirosina kinasas no receptoras" o "tirosina kinasas celulares". Esta última denominación, abreviada como "CTK, " se utilizará en el presente documento. Las CTKs no contienen dominios extracelulares y de transmembrana. Actualmente se han identificado más de 24 CTK en 11 subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak y Ack) . La subfamilia Src parece ser por ahora el mayor

grupo de CTK, e incluye Src, Ves, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr e Yrk. Para una explicación más detallada sobre CTK, ver Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993) , que se incorpora como referencia, incluyendo cualquier dibujo, como si se especificara en el presente documento.

Las serina/treonina kinasas, STK, igual que las CTK, son predominantemente intracelulares, aunque existen unas cuantas kinasas receptoras del tipo STK. Las STK son las kinasas citosólicas más comunes; es decir, las kinasas que realizan su función en aquella parte del citoplasma distinta de los orgánulos citoplásmicos y el citoesqueleto. El citosol es la región de la célula en la que se produce gran parte de la actividad intermedia biosintética y metabólica de la célula, por ejemplo, es en el cito sol donde las proteínas se sintetizan en ribosomas.

Las RTK, las CTK y las STK han estado implicadas en un gran número de condiciones patógenas, incluyendo, de manera significativa, el cáncer. Otras condiciones patógenas que han sido asociadas con PTK incluyen, sin limitación, soriasis, cirrosis hepática, diabetes, angiogénesis, restenosis, enfermedades oculares,

artritis reumatoide y otros desórdenes inflamatorios, desórdenes inmunológicos como las enfermedades auto inmunes, enfermedades cardiovasculares como la arteriosclerosis y una variedad de desórdenes renales.

Por lo que se refiere al cáncer, dos de las principales hipótesis avanzadas para explicar la excesiva proliferación celular que provoca el desarrollo de tumores se refiere a funciones que se sabe que están reguladas por PK. Es decir, se ha sugerido que el crecimiento de las células malignas es el resultado de un fallo en los mecanismos que controlan la división y/o la diferenciación celular. Se ha demostrado que los productos de proteínas de una serie de protooncogenes están implicados en las vías de transducción de señales que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Estos productos de proteína de protooncogenes incluyen los factores de crecimiento extracelulares, los receptores de PTK de factor de crecimiento transmembrana (RTK) , los PTK citoplásmicos (CTKs) y los STK citosólicos, anteriormente indicados.

A la vista del vínculo aparente entre actividades celulares relacionadas con las PK y una gran variedad de desórdenes humanos, no resulta sorprendente que se haga un gran esfuerzo en un intento de identificar maneras de modular la actividad de las PK. Alguno de ellos ha implicado planteamientos biomiméticos que utilizan grandes moléculas estructuradas en áquellas implicadas en los procesos celulares reales (por ejemplo, ligando s mutantes (Solicitud no. U.S. 4, 966, 849) ; receptores y anticuerpos solubles (Sol.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende:

3. [2, 4-Dimetil-5- (2-oxo-1 , 2-dihidroindol-3-ilidenemetil) -1 H -pirrol-3-il]ácido propiónico o una sal del mismo; y

al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

para su uso en un método para el tratamiento de un desorden relacionado con una proteína kinasa en un organismo, en que dicho desorden relacionado con la proteína kinasa se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer, diabetes, un desorden de hiperproliferación, angiogénesis, un desorden inflamatorio, un desorden inmunológico y

un desorden cardiovascular,

en que dicho método comprende administrar oralmente dicha composición farmacéutica a dicho organismo.

2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en que dicho cáncer se selecciona a partir del grupo que consta de carcinoma de células escamosas, astrocitoma, sarcomas de Kaposi, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de vesícula, cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, glioma, cáncer colorrectal, cáncer genitourinario y cáncer gastrointestinal.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en que la enfermedad es un cáncer de pulmón de células pequeñas.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en que el desorden hiperproliferativo se selecciona dentro del grupo que consta de restenosis, fibrosis y soriasis.

5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en que el desorden inflamatorio se selecciona dentro del grupo que consta de osteoartritis y artritis reumatoide.

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en que el desorden inmunológico es una enfermedad auto inmune 7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de 10 las reivindicaciones 1 a 6, en que dicho organismo es un mamífero.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de reforencias citada por el solicitante es únicamente para facilitar

la lectura. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido un cuidado extremado a la hora de recopilar las reforencias, no pueden descartarse errores u omisiones, y la EPO declina cualquier responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción:

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• WO 9220642 A [0018] US 07975750 B [0076]

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