Una formulación adecuada para administración parenteral u oral,

comprendiendo dicha formulación (a) una indolinona sustituida ionizable, en la que la indolinona sustituida ionizable es ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]-propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo; (b) uno o más compuestos de polihidroxicarbilo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de los Estados Unidos N.º 60/167,544, presentada el 24 de noviembre de 1999.

Campo de la invención

La presente invención proporciona formulaciones del ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]-propiónico, que es ionizable como ácido libre o base libre. También se proporcionan procedimientos de elaborar y usar las formulaciones de la invención.

Antecedentes de la invención.

La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona para ayudar en la comprensión de la invención, pero no se admite para describir o constituir técnica anterior para la invención. Están disponibles diversos procedimientos para administrar agentes terapéuticos a un paciente. Tales procedimientos incluyen administración parenteral, oral, ocular, nasal, tópica y transmucosal. Existen variaciones de estos tipos diferentes de administraciones. Por ejemplo, la administración parenteral incluye inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraósea e intramedular. El procedimiento de administración tomaría en cuenta la naturaleza del compuesto terapéutico y la enfermedad que se está tratando.

Ciertos productos farmacéuticos potenciales son hidrófobos y normalmente tienen solubilidad acuosa muy baja y por lo tanto biodisponibilidad oral baja. Diferentes técnicas implicadas con compuestos hidrófobos solubilizantes incluyen aquellas descritas por Praveen y cols., Patente de los Estados Unidos N.º 5,314,685 y Fernandes y cols., Patente de los Estados Unidos N.º 4,992,271.

La Patente de los Estados Unidos N.º 5,886,020 revela 3-(4-dimetilaminobencilidenil)-2-indolinona y análogos de la misma como moléculas orgánicas capaces de modular transducción de señales de tirosina cinasas con el fin de regular, modular y/o inhibir la proliferación celular anormal.

La Patente de los Estados Unidos N.º 5883116 revela 3-(2-alcoxibencilidenil)-2-indolinona y análogos de la misma como moléculas orgánicas capaces de modular transducción de señales de tirosina cinasas con el fin de regular, modular y/o inhibir proliferación celular anormal.

La Patente de los Estados Unidos N.º 5883113 revela 3-(4-bromobencillindenil)-2-indolinona y análogos de la misma como moléculas orgánicas capaces de modular transducción de señales de tirosina cinasa con el fin de regular, modular y/o inhibir proliferación celular anormal.

El documento WO 98/50356 revela derivados de 2-indolidona y sales fisiológicamente aceptables y profármacos de los mismos que modulan la actividad de proteína cinasas y por lo tanto se espera que sean útiles en la prevención y el tratamiento de trastornos celulares relacionados con proteína cinasas tales como cáncer.

El documento WO 98/07695 revela Bibliotecas combinatorias de indolinona y productos relacionados y procedimientos para el tratamiento de enfermedades. Específicamente, se hace referencia a moléculas orgánicas capaces de modular, regular y/o inhibir transducción de señales de proteína cinasas. Tales compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con trasducción de señales de proteínas cinasas no reguladas, incluyendo enfermedades proliferativas celulares tales como cáncer, aterosclerosis, artritis y restenosis y enfermedades metabólicas tales como diabetes. El documento muestra compuestos de indolinona que inhiben potencialmente proteína cinasas y productos y procedimientos relacionados. Inhibidores específicos para la proteína cinasa FLK se pueden obtener añadiendo sustituyentes químicos a la 3-[(indol-3-il)metileno]-2-indolinona, en particular en la posición 1' del anillo indol. Los compuestos indolinona que inhiben específicamente la FLK y las proteínas cinasas del factor de crecimiento derivado de plaquetas pueden albergar un resto tetraindol o un resto ciclopentano-b-pirrol.

El documento WO 99/61422 revela compuestos de 2-indolinona pirrol sustituidos y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que modulan la actividad de proteína cinasa y por lo tanto se espera que sean útiles en la prevención y el tratamiento de trastornos celulares relativos a proteína cinasas tales como cáncer.

El documento WO 00/56709 revela compuestos de indolinona tales como inhibidores de cinasas. Específicamente, se refiere a ciertos compuestos de indolinona, su procedimiento de síntesis y una biblioteca combinatoria que consta de los compuestos de indolinona revelados. También se refiere a procedimientos de modular la función de proteína cinasas usando los compuestos de indolinona revelados en ello y a procedimientos de tratar enfermedades modulando la función de proteína cinasas y las rutas de transducción de señales relacionadas.

El documento WO 99/38519 se refiere a una composición anticancerígena. En ella, una preparación supresora farmacéutica anticancerígena es útil en tratar cáncer. La preparación tiene una afinidad para detener la división y la diferenciación de células cancerígenas. La preparación consta de extractos animales.

El documento WO 00/35908 se refiere a oxindoles de 4-alquenilo (y alquinilo) como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, en particular de CDK2. El documento revela 4-alquenil-oxindoles y 4-alquinil-oxindoles que tienen fórmulas especificadas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los compuestos inhiben cinasas dependientes de ciclinas (CDK), en particular CDK2 y son útiles como agentes anti-proliferativos en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular tumores de mama y de colon.

El documento WO 00/08202 se refiere a 3-metilidenil-2-indolinona de proteína cinasa. Se revelan compuestos de 3-metilidenil-2-indolinona y sales y profármacos fisiológicamente aceptables de los mismos que modulan la actividad de proteína cinasas y por lo tanto se espera que sean útiles en la prevención y el tratamiento de los trastornos celulares relacionados con proteína cinasa tales como cáncer.

Una medida de la utilidad potencial de una formulación oral de un agente farmacéutico nuevo es la biodisponibilidad observada después de administración oral de la formulación. Diversos factores pueden afectar la biodisponibilidad oral del fármaco. Estos factores incluyen solubilidad acuosa, absorción de fármaco a través del tracto gastrointestinal, estabilidad del fármaco en el tracto gastrointestinal y efecto de primer paso. La solubilidad acuosa es uno de los factores más importantes. La biodisponibilidad oral de una formulación de solución acuosa de un fármaco se usa generalmente como el estándar o como la biodisponibilidad ideal frente a la que se miden otras formulaciones orales. Son deseables formulaciones de fármacos que aumentan la biodisponibilidad relativa del fármaco según se comparan con una solución acuosa, especialmente con compuestos hidrófobos.

Sumario de la invención

La presente invención muestra formulaciones de ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]-propiónico, que es ionizable como ácido libre o base libre.

En un aspecto, la invención muestra una formulación adecuada para administración parenteral u oral, comprendiendo dicha formulación una indolinona sustituida ionizable y un vehículo farmacéuticamente aceptable para ésta.

El término "indolinona sustituida ionizable" como se usa en el presente documento se refiere a ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2 oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]-propionico. Sales fisiológicamente aceptables del compuesto están también dentro del ámbito de esta invención.

Las fórmulas químicas para el presente documento pueden presentar los fenómenos de tautomería y de isomería estructural. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden adoptar una configuración E o Z sobre el doble enlace que conecta el resto 2-indolinona al resto pirrol o pueden ser una mezcla de E y Z. Esta invención abarca cualquier forma tautomérica o isomérica estructural y mezclas de las mismas que poseen la capacidad para modular actividad de receptor de tirosina cinasa (RTK), de tirosina cinasa celular (CTK) y/o de serina tirosina cinasa (STK) y no se limita a una cualquiera de las formas tautoméricas o isoméricas estructurales.

Un procedimiento para la síntesis de ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]propiónico adecuado... [Seguir leyendo]

1. Una formulación adecuada para administración parenteral u oral, comprendiendo dicha formulación

(a) una indolinona sustituida ionizable, en la que la indolinona sustituida ionizable es ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]-propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo;

(b) uno o más compuestos de polihidroxicarbilo; y

(c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicha indolinona sustituida ionizable se solubiliza combinando dicha indolinona con un equivalente molar de una solución básica o una solución ácida.

3. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicha formulación es adecuada para administración parenteral.

4. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicha formulación es adecuada para administración oral.

5. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que cada uno de dichos uno o más compuestos de polihidroxicarbilo está seleccionado independientemente del grupo constituido por carbohidratos solubles en agua, derivados de carbohidratos solubles en agua, polipéptidos solubles en agua, polímeros solubles en agua, polímeros de oxialquileno mixtos solubles en agua, las formas poliméricas de etilenoglicol, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, propilenoglicol, glicerina y combinaciones de los mismos.

6. La formulación de la reivindicación 2, en la que dicha solución básica se selecciona del grupo constituido por hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, trietilamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina, colina y trietanolamina.

7. La formulación de la reivindicación 2, en la que dicha solución ácida se selecciona del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido fosfórico.

8. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho vehículo farmacéuticamente aceptable comprenden adicionalmente (a) uno o más tampones; (b) uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables; (c) uno o más conservantes farmacéuticamente aceptables; (d) uno o más antioxidantes; (e) uno o más alcoholes farmacéuticamente aceptables; (f) uno o más aceites farmacéuticamente aceptables; (g) uno o más lípidos poliglicolizados; (h) uno o más agentes de granulación farmacéuticamente aceptables; o (i) cualquier combinación de los mismos.

9. La formulación de la reivindicación 8, en la que cada uno de dichos uno o más tampones se selecciona independientemente del grupo constituido por acetato, citrato, tampón de ácido fosfórico, ascorbato, tampón de ácido clorhídrico, tampón de Tris-HCl, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, glutamato, glicina y tampones de bases Tris.

10. La formulación de la reivindicación 8 ó 9, en la que cada uno de dichos uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables se selecciona independientemente del grupo constituido por tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables y por tensioactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables.

11. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en la que cada uno de dichos uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables es un tensioactivo no iónico independientemente seleccionado del grupo constituido por polioxietilenopolipropilenoglicoles, derivados de aceite de ricino polioxietilénico, oxiestearato de polioxietilenoglicerol.

12. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en la que cada uno de dichos uno o más conservantes farmacéuticamente aceptables se selecciona independientemente del grupo constituido por alcohol bencílico, metilparabeno, etilparabeno y fenol.

13. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en la que cada uno de dichos uno o más antioxidantes está seleccionado independientemente del grupo constituido por meta-bisulfito de sodio, EDTA, ácido ascórbico y alcohol bencílico.

14. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 8-13, en la que cada uno de dichos uno o más alcoholes farmacéuticamente aceptables se selecciona independientemente del grupo constituido por etanol, alcohol bencílico, propilenoglicol, 2-(2-etoxietoxi)etanol y glicerol.

15. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 8-14, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende adicionalmente uno o más alcoholes farmacéuticamente aceptables y en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende adicionalmente una cantidad de solución acuosa farmacéuticamente aceptable efectiva para evitar hemolisis en la administración parenteral a un paciente que la necesita.

16. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 8-15, en la que cada uno de dichos uno o más aceites farmacéuticamente aceptables se selecciona independientemente del grupo constituido por aceites minerales, aceites vegetales, aceites de coco fraccionados, aceite de sésamo, monolaurato de propilenoglicol y triglicéridos mixtos con ácido caprílico y ácido cáprico.

17. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 8-16, en la que cada uno de dichos uno o más lípidos poliglicolizados se selecciona independientemente del grupo constituido por monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, monoésteres de polietilenoglicol y diésteres de polietilenoglicol.

18. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 8-17, en la que cada uno de dichos agentes de granulación farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo constituido por dióxido de silicio, celulosa microcristalina, almidón, carbonato de calcio, pectina, crospovidona, agua, alcohol y poliplasdona o una combinación de cualquiera de los precedentes.

19. La formulación de la reivindicación 4, en la que dicho vehículo farmacéuticamente aceptable comprende dos o más de los miembros del grupo constituido por uno o más compuestos de polihidroxicarbilo, uno o más lípidos poliglicolizados, uno o más tensioactivos y uno o más agentes de granulación.

20. La formulación de la reivindicación 19, en la que dicho vehículo farmacéuticamente aceptable comprende uno

o más compuestos de polihidroxicarbilo, uno o más lípidos poliglicolizados y uno o más tensioactivos.

21. La formulación de la reivindicación 4, en la que dicha formulación es sólida y en la que dichos vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, uno o más aglutinantes farmacéuticamente aceptables, uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables, uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables y uno o más potenciadores de flujo farmacéuticamente aceptables.

22. La formulación de la reivindicación 21, en la que

(a) cada uno de dichos uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables se selecciona a partir del grupo constituido por almidón pregelatinizado, monohidrato de lactosa, lactosa, monohidrato de calidad normal, manitol, fosfato de calcio y celulosa microcristalina;

(b) cada uno de dichos uno o más aglutinantes farmacéuticamente aceptables se selecciona a partir del grupo constituido por polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y almidón;

(c) cada uno de dichos uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo constituido por croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón, gospovidona y almidón;

(d) cada uno de dichos uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo constituido por laurilsulfato de sodio, polisorbato y cloruro de cetilpiridinio;

(e) cada uno de dichos uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo constituido por estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo y ácido esteárico, o

(f) cada uno de dichos uno o más potenciadores de flujo farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo constituido por dióxido de silicio coloidal y talco.

23. La formulación de la reivindicación 4, en la que dicha formulación es una solución y en la que

(a) dicho vehículo farmacéuticamente aceptable comprende uno o más compuestos de polihidroxicarbilo, uno

o más tensioactivos y uno o más tampones;

(b) el compuesto de polihidroxicarbilo se selecciona a partir del grupo constituido por carbohidratos solubles en agua, derivados de carbohidratos solubles en agua, polipéptidos solubles en agua, polímeros solubles en agua, polímeros de oxialquileno mixtos solubles en agua, las formas poliméricas de etilenoglicol y combinaciones de los mismos.

(c) el tensioactivo se selecciona a partir del grupo constituido por tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables y tensioactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables; o

(d) el tampón se selecciona a partir del grupo constituido por acetato, citrato, tampón de ácido fosfórico, ascorbato, tampón de ácido clorhídrico, tampón de Tris-HCl, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, glutamato, glicina y tampones de bases Tris.

24. La formulación de la reivindicación 4, en la que dicha formulación es una suspensión acuosa y en la que

(a) el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un agente de suspensión y un tensioactivo;

(b) el agente de suspensión se selecciona a partir del grupo constituido por carboximetilcelulosa,

hidroxipropilmetilcelulosa, povidona y almidón; o

(c) el tensioactivo se selecciona a partir del grupo constituido por tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables y por tensioactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables.

25. La formulación de la reivindicación 3, en la que

(a) el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables y uno o más aceites farmacéuticamente aceptables;

(b) el tensioactivo farmacéuticamente aceptable comprende un copolímero de óxido de etileno y dicho aceite farmacéuticamente aceptable comprende aceite de sésamo;

(c) la indolinona sustituida ionizable está presente en una concentración seleccionada del intervalo de aproximadamente 50 mg/g a aproximadamente 750 mg/g;

(d) la indolinona sustituida ionizable está presente en una concentración seleccionada del intervalo de aproximadamente 50 mg/g a aproximadamente 500 mg/g; o

(e) la indolinona sustituida ionizable está presente en una concentración seleccionada del intervalo de aproximadamente 50 mg/g a aproximadamente 200 mg/g.

26. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 formulada dentro de una cápsula de gelatina dura o de una cápsula de gelatina blanda.

27. Uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para la elaboración de un medicamento.

28. El uso de la reivindicación 27, en el que el medicamento es útil para evitar o tratar un trastorno relacionado con la proteína cinasa, en donde el trastorno relacionado con la proteína cinasa es un trastorno seleccionado del grupo constituido por: (a) un cáncer que se selecciona del grupo constituido por carcinoma de células escamosas, un sarcoma, sarcoma de Kaposi, astrocitoma, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas y glioma; (b) diabetes; (c) un trastorno de hiperproliferación; (d) enfermedad de von Hippel-Lindau; (e) reestenosis; (f) fibrosis; (g) psoriasis; (h) osteoartritis; (i) artritis reumatoide; (j) un trastorno inflamatorio; (k) angiogénesis; (l) un trastorno inmunológico seleccionado a partir del grupo constituido por enfermedad autoinmune y SIDA; y (m) un trastorno cardiovascular.

29. El uso de la reivindicación 27 ó 28, en el que la indolinona sustituida ionizable está presente en el medicamento a

(a) una concentración en el intervalo de aproximadamente 50 mg/g a aproximadamente 750 mg/g;

(b) una concentración en el intervalo de aproximadamente 50 mg/g a aproximadamente 500 mg/g; o

(c) una concentración en el intervalo de aproximadamente 50 mg/g a aproximadamente 250 mg/g.

30. Un procedimiento de preparar una formulación que comprende:

(a) añadir una solución de sal, formada in situ mezclando un equivalente molar de una solución básica o de una solución ácida con una indolinona sustituida ionizable, en la que dicha indolinona sustituida ionizable es ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]-propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo; y

(b) mezclar la solución de la indolinona sustituida ionizada con uno o más compuestos de polihidroxicarbilo y/o uno o más tampones.

31. Un procedimiento para preparar una formulación adecuada para administración oral que comprende mezclar

(a) una indolinona sustituida ionizable, en donde dicha indolinona sustituida ionizable es ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]-propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo;

(b) uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables; y

(c) uno o más aceites farmacéuticamente aceptables