Análogos nucleosídicos con base monocíclica de carboxamidina modificada.

Una carboxamidina de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de una infección viral por virus de la hepatitis C (VHC) o una infección viral por virus de la hepatitis B (VHB),

**Fórmula**

en la que el compuesto está en la configuración L o en configuración D.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07107588.

Solicitante: Valeant Pharmaceuticals North America.

Inventor/es: TAM, ROBERT, RAMASAMY,KANDA, HONG,ZHI, LAU,JOHNSON.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01P17/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01P BIOCIDAS, SUSTANCIAS QUE REPELEN O QUE ATRAEN A ANIMALES NOCIVOS O PREPARACIONES O COMPUESTOS QUIMICOS CON ACTIVIDAD REGULADORA DEL CRECIMIENTO DE LAS PLANTAS.Repelentes de animales nocivos.
  • A61K31/70 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K31/7052 A61K 31/00 […] › teniendo el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. nucleósidos, nucleótidos.
  • A61K31/7056 A61K 31/00 […] › conteniendo ciclos de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
  • A61K31/7068 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. citidina, ácido citidílico.
  • A61K38/21 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Interferones.
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
  • A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P31/12 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • C07H19/056 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales triazol o tetrazol.
  • C07H19/14 C07H 19/00 […] › Radicales de pirrol-pirimidina.

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Fragmento de la descripción:

Análogos nucleosídicos con base monocíclica de carboxamidina modificada Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de análogos nucleosídicos. Antecedentes de la invención

La ribavirina (1/(3-D-ribofuranosil-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida) es un análogo nucleosídico que ha demostrado eficacia en el tratamiento de enfermedades virales tanto como monoterapia (virus sincitial respiratorio, Hall, C.B.; McBride, J. T.; Walsh, E. E.; Bell, D. M.;Gala, C. L.; Hildreth, S.; Ten Eyck, L.G.; W. J. Hall. Aerosolized ribavirin treatment of infants with respirator and syncytial viral infection. N. Engl. J. Med. 1983, 308, 1443-1447), y en terapias combinadas con ¡nterferón alfa (virus de la hepatitis C, Reichard, O.; Norkrans, G.; Fr y den, A.; Braconier, J- H.; Sonnerborg, A.; Weiland, O. Randomized, double blind, placebo controlled trial of ¡nterferón alpha 2B with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998, 351, 83- 87). Estudios notificados recientemente indican que la utilidad in vivo de la ribavirina puede resultar no solamente de la inhibición directa de la replicación viral, sino también de su capacidad para potenciar la inmunidad mediada por las células T (Hultgren, C.; Milich, D. R.; Weiland, O.; Sllberg, M. El compuesto antiviral de ribavirina modula el equilibrio de los subconjuntos de auxiliares T de Tipo 1 /Tipo 2 en las respuestas inmunitarias específicas de virus de la hepatitis B y C. J.Gen. Virol. 1998, 79, 2381-2391; Ning, Q.; Brown, D.; Parodo, J.; Cattral, M.; Fung, L.; Gorczynski, R.; Colé, E., Fung, L.; Ding, J. W.; Liu, M. F.; Rotstein, O.; Phillips, M. J.; Levy, G. La ribavirina inhibe la producción en macrófagos inducida por virus del factor de necrosis tumoral, interleucina 1, la actividad procoagulante de la protrombinasa fgl2 y preserva la producción de citocinas Th1 pero inhibe la respuesta de citocinas Th2. J. Immunol. 1998, 160, 3487-3493; Martin, M.J.; Navas, S.; Quiroga, J.A.; Pardo, M.; Carreno, V. Effects of the rivabirin-interferon alpha combination on cultured peripheral blood mononuclear cells from hepatitis C patients Cytokine 1998, 79, 2381-2391. Este efecto inmunomodulador de la ribavirina se demuestra in vitro al medir los niveles de las citocinas de Tipo 1 producidas por las células T activadas tanto de seres humanos como de ratones (Tam, R. C.; Pai, B.; Bard, J.; Lim, C.; Averett, D. R.; Phan, U.T.; Milovanovic, T. Ribavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile. J. Hepatol. 1999, 30, 376-382), y por otras medidas. La desviación de la inducción de una citocina de Tipo 1 por ribavirina es funcionalmente importante en sistemas murinos in vivo (Tam, R. C.; Lim, C.; Bard, J.; Pai, B. Contact hypersensitivity responses following ribavirin treatment in vivo are influenced by Type 1 cytokine polarization, regulation of IL-10 expression and costimulator and signaling. J. Immunol. 1999, 163, 3709-3717).

Los sistemas inmunitarios de los mamíferos contienen dos clases principales de linfocitos: linfocitos B (células B), que se originan en la médula ósea; y linfocitos T (células T) que se originan en el timo. Las células B son en gran parte responsables de la inmunidad humoral (es decir, producción de anticuerpos), mientras que las células T son en gran parte responsables de la inmunidad mediada por células.

Se considera generalmente que las células T se dividen en dos subclases, células T auxiliares y células T citotóxicas. Las células T auxiliares activan a otros linfocitos, incluyendo las células B y las células T citotóxicas, y los macrófagos, al liberar los mediadores de proteínas solubles denominados citocinas que se involucran en la inmunidad mediada por células. Como se usan en el presente documento, las linfocinas son un subconjunto de las citocinas.

Generalmente, también se considera que las células T auxiliares se dividen en dos subclases, Tipo 1 y Tipo 2. Las células de Tipo 1 producen interleucina 2 (IL-2), factor de necrosis tumoral (TNFa) e ¡nterferón gamma (IFNy), y son principalmente responsables de la inmunidad mediada por células así como de la hipersensibilidad de tipo retardado y la inmunidad antiviral. Por el contrario, las células de Tipo 2 producen interleucinas, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, y se involucran principalmente en ayudar a las respuestas inmunitarias humorales tales como aquellas que se observan en respuesta a los alérgenos, por ejemplo, cambio de isotipos de anticuerpos IgE e lgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173).

Tal como se usan en el presente documento, los términos "respuestas" de Tipo 1 y de Tipo 2 están destinados a incluir el intervalo completo de efectos resultantes de la inducción de linfocitos de Tipo 1 y de Tipo 2, respectivamente. Entre otras cosas, dichas respuestas incluyen la variación en la producción de las citocinas correspondientes a través de la transcripción, traducción, secreción y posiblemente otros mecanismos, el aumento de la proliferación de los linfocitos correspondientes, y otros efectos asociados con el aumento de la producción de citocinas, incluyendo efectos de movilidad.

Las patentes de los Estados Unidos 6.518.253 y 6.423.695, se refieren a aspectos de estos descubrimientos recientes que involucran el efecto de diversos nucleósidos (los cuales se definen en el presente documento por incluir derivados y análogos de nucleósidos nativos) sobre la modulación selectiva de las respuestas de linfocitos en relación una con la otra. Entre otras cosas, se ha demostrado que cualquiera de las respuestas de Tipo 1 y de Tipo 2 se puede suprimir selectivamente mientras que la otra bien se induce o se deja relativamente sin afectar, y

cualquiera de las respuestas de Tipo 1 o de Tipo 2 se puede Inducir selectivamente mientras la otra bien se suprime o se deja relativamente sin afectar. También se ha descubierto el hecho sorprendente de que algunos nucleósidos efectivos en modular selectivamente las respuestas de Tipo 1 y de Tipo 2 una en relación con la otra tienden a tener un efecto bimodal. Entre otras cosas, algunos nucleósidos que tienden generalmente a suprimir o inducir tanto la actividad de Tipo 1 como la de Tipo 2 a una dosis relativamente mayor, tienden a modular selectivamente el Tipo 1 y el Tipo 2 con relación al otro a dosis relativamente inferiores.

La patente de los Estados Unidos 6.130.326 describe el uso de D- y L-ribavirina para el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo infecciones, infestaciones, neoplasias y enfermedades autoinmunitarias. En particular, se divulga el uso de estos compuestos contra el virus de la hepatitis B y de la hepatitis C.

Gabrielsen, B, et al. (J. Med. Chem. (1992) 35, 3231-3238) así como Witkowski, J.T. et al., (J. Med. Chem. (1973) 16, 935-937) notifican sobre el uso de varios análogos de ribavirina tales como virabina que tienen actividad biológica contra una amplia variedad de virus.

Se ha demostrado que la Viramidina (clorhidrato de 1-p-D-ribofuranosil-1, 2, 4-triazol-3-carboxamidina) es activa en diez virus diferentes, es decir, comparable con la Ribavirina. (J. T. Witkowski, R. K. Robins, G. P. Khare, R. W. Sidwell, J. Med. Chem., 16, 935-937, 1973; R. W. Sidwell, J. H. Huffman, D. L. Barnard, D. Y. Pifat, Antiviral Research, 10, 193-208, 1988; B. Gabrielsen, M. J. Phelan, L. Barthel-Rosa, C. See, J. W. Huggins, D. F. Kefauver, T. P. Monath, M. A. Ussery, G. N. Chmurny, E. M. Schubert, K. Upadhya, C. Kwong, D. A. Cárter, J. A. Secrist III, J. J. Kirsi, W. M. Shannon, R. W. Sidwell, G. D. Kini, R. K. Robins, J. Med. Chem., 35, 3231-3238, 1992). Además, la Viramidina como la Ribavirina es un inhibidor de la IMP deshidrogenasa (R. C. Willis, R. K. Robins, J. E. Seegmiller, Molecular Pharmacology, 18, 287-295, 1980). Adicionalmente, estudios preliminares de toxicología sugieren que la Viramidina es menos tóxica que la ribavirina (D. Y. Pifat, R. W. Sidwell, P. G. Canónico, Antiviral Research, 9, 136, 1988). También, estudios recientes en el laboratorio (R. Tam, K. Ramasamy, ICN Pharmaceuticcals, Inc., resultados sin publicar, 1999) revelaron que la Viramidina y la ribavirina mostraron propiedades inmunomoduladoras similares. Estos resultados junto con la baja biodisponibilidad y la toxicidad asociada con la ribavirina impulsan no solamente a desarrollar la Viramidina contra otras enfermedades virales sino también a preparar otros derivados de Viramidina, incluyendo la síntesis de profármacos de Viramidina, y exploración de los mismos como posibles agentes antivirales.

El efecto de otros compuestos análogos nucleosídicos en la modulación selectiva de las respuestas de linfocitos una en relación con la otra, no se ha estudiado o documentado previamente. Se ha descubierto que el efecto bimodal, o la modulación selectiva de las respuestas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una carboxamidina de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de una infección viral por virus de la hepatitis C (VHC) o una infección viral por virus de la hepatitis B (VHB),

NH.HC1

**(Ver fórmula)**

Fórmula 1

en la que el compuesto está en la configuración L o en configuración D.

2. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la infección viral es una infección por VHC.

3. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la caboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formulan como una composición farmacéutica y en la que la composición farmacéutica es para la administración oral.

4. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con las reivindicaciones de 1 a 3, en la que la caboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formulan como una composición farmacéutica y en la que la composición farmacéutica incluye una dosis de la carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma entre 0,1 mg por kg de peso corporal del paciente y 40 mg por kg de peso corporal del paciente.

5. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con las reivindicaciones de 1 a 4, en la que la carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formulan como una composición farmacéutica y en la que la composición farmacéutica comprende además un interferón.

6. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el interferón en la composición farmacéutica es interferón alfa.


 

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