Análogos nucleosídicos con base monocíclica de carboxamidina modificada.

Una carboxamidina de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de una infección viral por virus de la hepatitis C (VHC) o una infección viral por virus de la hepatitis B (VHB),

**Fórmula**

en la que el compuesto está en la configuración L o en configuración D.

Análogos nucleosídicos con base monocíclica de carboxamidina modificada Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de análogos nucleosídicos. Antecedentes de la invención

La ribavirina (1/(3-D-ribofuranosil-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida) es un análogo nucleosídico que ha demostrado eficacia en el tratamiento de enfermedades virales tanto como monoterapia (virus sincitial respiratorio, Hall, C.B.; McBride, J. T.; Walsh, E. E.; Bell, D. M.;Gala, C. L.; Hildreth, S.; Ten Eyck, L.G.; W. J. Hall. Aerosolized ribavirin treatment of infants with respirator and syncytial viral infection. N. Engl. J. Med. 1983, 308, 1443-1447), y en terapias combinadas con ¡nterferón alfa (virus de la hepatitis C, Reichard, O.; Norkrans, G.; Fr y den, A.; Braconier, J- H.; Sonnerborg, A.; Weiland, O. Randomized, double blind, placebo controlled trial of ¡nterferón alpha 2B with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998, 351, 83- 87). Estudios notificados recientemente indican que la utilidad in vivo de la ribavirina puede resultar no solamente de la inhibición directa de la replicación viral, sino también de su capacidad para potenciar la inmunidad mediada por las células T (Hultgren, C.; Milich, D. R.; Weiland, O.; Sllberg, M. El compuesto antiviral de ribavirina modula el equilibrio de los subconjuntos de auxiliares T de Tipo 1 /Tipo 2 en las respuestas inmunitarias específicas de virus de la hepatitis B y C. J.Gen. Virol. 1998, 79, 2381-2391; Ning, Q.; Brown, D.; Parodo, J.; Cattral, M.; Fung, L.; Gorczynski, R.; Colé, E., Fung, L.; Ding, J. W.; Liu, M. F.; Rotstein, O.; Phillips, M. J.; Levy, G. La ribavirina inhibe la producción en macrófagos inducida por virus del factor de necrosis tumoral, interleucina 1, la actividad procoagulante de la protrombinasa fgl2 y preserva la producción de citocinas Th1 pero inhibe la respuesta de citocinas Th2. J. Immunol. 1998, 160, 3487-3493; Martin, M.J.; Navas, S.; Quiroga, J.A.; Pardo, M.; Carreno, V. Effects of the rivabirin-interferon alpha combination on cultured peripheral blood mononuclear cells from hepatitis C patients Cytokine 1998, 79, 2381-2391. Este efecto inmunomodulador de la ribavirina se demuestra in vitro al medir los niveles de las citocinas de Tipo 1 producidas por las células T activadas tanto de seres humanos como de ratones (Tam, R. C.; Pai, B.; Bard, J.; Lim, C.; Averett, D. R.; Phan, U.T.; Milovanovic, T. Ribavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile. J. Hepatol. 1999, 30, 376-382), y por otras medidas. La desviación de la inducción de una citocina de Tipo 1 por ribavirina es funcionalmente importante en sistemas murinos in vivo (Tam, R. C.; Lim, C.; Bard, J.; Pai, B. Contact hypersensitivity responses following ribavirin treatment in vivo are influenced by Type 1 cytokine polarization, regulation of IL-10 expression and costimulator and signaling. J. Immunol. 1999, 163, 3709-3717).

Los sistemas inmunitarios de los mamíferos contienen dos clases principales de linfocitos: linfocitos B (células B), que se originan en la médula ósea; y linfocitos T (células T) que se originan en el timo. Las células B son en gran parte responsables de la inmunidad humoral (es decir, producción de anticuerpos), mientras que las células T son en gran parte responsables de la inmunidad mediada por células.

Se considera generalmente que las células T se dividen en dos subclases, células T auxiliares y células T citotóxicas. Las células T auxiliares activan a otros linfocitos, incluyendo las células B y las células T citotóxicas, y los macrófagos, al liberar los mediadores de proteínas solubles denominados citocinas que se involucran en la inmunidad mediada por células. Como se usan en el presente documento, las linfocinas son un subconjunto de las citocinas.

Generalmente, también se considera que las células T auxiliares se dividen en dos subclases, Tipo 1 y Tipo 2. Las células de Tipo 1 producen interleucina 2 (IL-2), factor de necrosis tumoral (TNFa) e ¡nterferón gamma (IFNy), y son principalmente responsables de la inmunidad mediada por células así como de la hipersensibilidad de tipo retardado y la inmunidad antiviral. Por el contrario, las células de Tipo 2 producen interleucinas, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, y se involucran principalmente en ayudar a las respuestas inmunitarias humorales tales como aquellas que se observan en respuesta a los alérgenos, por ejemplo, cambio de isotipos de anticuerpos IgE e lgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173).

Tal como se usan en el presente documento, los términos "respuestas" de Tipo 1 y de Tipo 2 están destinados a incluir el intervalo completo de efectos resultantes de la inducción de linfocitos de Tipo 1 y de Tipo 2, respectivamente. Entre otras cosas, dichas respuestas incluyen la variación en la producción de las citocinas correspondientes a través de la transcripción, traducción, secreción y posiblemente otros mecanismos, el aumento de la proliferación de los linfocitos correspondientes, y otros efectos asociados con el aumento de la producción de citocinas, incluyendo efectos de movilidad.

Las patentes de los Estados Unidos 6.518.253 y 6.423.695, se refieren a aspectos de estos descubrimientos recientes que involucran el efecto de diversos nucleósidos (los cuales se definen en el presente documento por incluir derivados y análogos de nucleósidos nativos) sobre la modulación selectiva de las respuestas de linfocitos en relación una con la otra. Entre otras cosas, se ha demostrado que cualquiera de las respuestas de Tipo 1 y de Tipo 2 se puede suprimir selectivamente mientras que la otra bien se induce o se deja relativamente sin afectar, y

cualquiera de las respuestas de Tipo 1 o de Tipo 2 se puede Inducir selectivamente mientras la otra bien se suprime o se deja relativamente sin afectar. También se ha descubierto el hecho sorprendente de que algunos nucleósidos efectivos en modular selectivamente las respuestas de Tipo 1 y de Tipo 2 una en relación con la otra tienden a tener un efecto bimodal. Entre otras cosas, algunos nucleósidos que tienden generalmente a suprimir o inducir tanto la actividad de Tipo 1 como la de Tipo 2 a una dosis relativamente mayor, tienden a modular selectivamente el Tipo 1 y el Tipo 2 con relación al otro a dosis relativamente inferiores.

La patente de los Estados Unidos 6.130.326 describe el uso de D- y L-ribavirina para el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo infecciones, infestaciones, neoplasias y enfermedades autoinmunitarias. En particular, se divulga el uso de estos compuestos contra el virus de la hepatitis B y de la hepatitis C.

Gabrielsen, B, et al. (J. Med. Chem. (1992) 35, 3231-3238) así como Witkowski, J.T. et al., (J. Med. Chem. (1973) 16, 935-937) notifican sobre el uso de varios análogos de ribavirina tales como virabina que tienen actividad biológica contra una amplia variedad de virus.

Se ha demostrado que la Viramidina (clorhidrato de 1-p-D-ribofuranosil-1, 2, 4-triazol-3-carboxamidina) es activa en diez virus diferentes, es decir, comparable con la Ribavirina. (J. T. Witkowski, R. K. Robins, G. P. Khare, R. W. Sidwell, J. Med. Chem., 16, 935-937, 1973; R. W. Sidwell, J. H. Huffman, D. L. Barnard, D. Y. Pifat, Antiviral Research, 10, 193-208, 1988; B. Gabrielsen, M. J. Phelan, L. Barthel-Rosa, C. See, J. W. Huggins, D. F. Kefauver, T. P. Monath, M. A. Ussery, G. N. Chmurny, E. M. Schubert, K. Upadhya, C. Kwong, D. A. Cárter, J. A. Secrist III, J. J. Kirsi, W. M. Shannon, R. W. Sidwell, G. D. Kini, R. K. Robins, J. Med. Chem., 35, 3231-3238, 1992). Además, la Viramidina como la Ribavirina es un inhibidor de la IMP deshidrogenasa (R. C. Willis, R. K. Robins, J. E. Seegmiller, Molecular Pharmacology, 18, 287-295, 1980). Adicionalmente, estudios preliminares de toxicología sugieren que la Viramidina es menos tóxica que la ribavirina (D. Y. Pifat, R. W. Sidwell, P. G. Canónico, Antiviral Research, 9, 136, 1988). También, estudios recientes en el laboratorio (R. Tam, K. Ramasamy, ICN Pharmaceuticcals, Inc., resultados sin publicar, 1999) revelaron que la Viramidina y la ribavirina mostraron propiedades inmunomoduladoras similares. Estos resultados junto con la baja biodisponibilidad y la toxicidad asociada con la ribavirina impulsan no solamente a desarrollar la Viramidina contra otras enfermedades virales sino también a preparar otros derivados de Viramidina, incluyendo la síntesis de profármacos de Viramidina, y exploración de los mismos como posibles agentes antivirales.

El efecto de otros compuestos análogos nucleosídicos en la modulación selectiva de las respuestas de linfocitos una en relación con la otra, no se ha estudiado o documentado previamente. Se ha descubierto que el efecto bimodal, o la modulación selectiva de las respuestas... [Seguir leyendo]

1. Una carboxamidina de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de una infección viral por virus de la hepatitis C (VHC) o una infección viral por virus de la hepatitis B (VHB),

NH.HC1

Fórmula 1

en la que el compuesto está en la configuración L o en configuración D.

2. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la infección viral es una infección por VHC.

3. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la caboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formulan como una composición farmacéutica y en la que la composición farmacéutica es para la administración oral.

4. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con las reivindicaciones de 1 a 3, en la que la caboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formulan como una composición farmacéutica y en la que la composición farmacéutica incluye una dosis de la carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma entre 0,1 mg por kg de peso corporal del paciente y 40 mg por kg de peso corporal del paciente.

5. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con las reivindicaciones de 1 a 4, en la que la carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formulan como una composición farmacéutica y en la que la composición farmacéutica comprende además un interferón.

6. La carboxamidina de Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el interferón en la composición farmacéutica es interferón alfa.