Inhibidores de las enzimas activadoras E1.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

las configuraciones estereoquímicas representadas en las posiciones marcadas con asterisco indican estereoquímica relativa;

el Anillo A es:**Fórmula**

o**Fórmula**

en donde un átomo de nitrógeno de anillo en el Anillo A está oxidado opcionalmente X es -CH2-, -CHF, -CF2, -NH, u -O-;

Y es -O-, -S-, o -C(Rm)(Rn)-;

Ra es hidrógeno, fluoro, -OH, -OCH3 o CH3; o Ra y Rc forman juntos un enlace;

Rb es hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático, o C1-4 fluoroalifático;

Rc es hidrógeno, fluoro o -OR5; o Rc y Ra forman juntos un enlace;

Rd es hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático, o C1-4 fluoroalifático;

Re es hidrógeno, o C1-4 alifático;

Re' es hidrógeno o C1-4 alifático;

cada Rf es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático;

Rg es hidrógeno, C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -R1g, -R2g, -T1-R1g, -T1-R2g, -V1-T1-R1g, o -V1-T1-R2g;

T1 es una cadena C1-6 alquileno sustituida con 0-2 R3a o R3b seleccionados independientemente, en donde la cadena alquileno está interrumpida opcionalmente por -C(R5)≥C(R5)-, -C≥C-, -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)C(≥NR4)-N(R4)-, - N(R4)-C(≥NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, -N(R4)SO2N(R4)-, -OC(O)-, -OC(O)N(R4)-, -C(O)-, - CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(≥NR4)-N(R4)-, -C(NR4)≥N(R4)-, -C(≥NR4)-O-, o -C(R6)≥N-O-, y en donde T1 o una porción del mismo forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 miembros;

V1 es -C(R5)≥C(R5)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, - NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)C(≥NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(≥NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, - N(R4)SO2N(R4)-, -OC(O)-, -OC(O)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)N(R4)-O-, - C(O)N(R4)C(≥NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(≥NR4)-N(R4)-C(O)-, -C(≥NR4)-N(R4)-, -C(NR4)≥N(R4)-, - C(≥NR4)-O-, o -C(R6)≥N-O-;

cada R1g es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático opcionalmente sustituido;

cada R2g es independientemente -NO2, -CN, -C(R5)≥C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(≥NR4)-N(R4)2, - N(R4)C(≥NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2Rb, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, - OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(O)N(R4)C(≥NR4)-N(R4)2, - N(R4)C(≥NR4)-N(R4)-C(O)R5, -C(≥NR4)-N(R4)2, -C(≥NR4)- OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, - C(≥NR4)-N(R4)-OR5, o -C(R6)≥N-OR5;

cada R3a es independientemente -F, -OH, -O(C1-4 alquilo), -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1-4 alquilo), -CO2H, - CO2(C1-4 alquilo), -C(O)NH2, y -C(O)NH(C14 alquilo);

cada R3b es independientemente un C1-3 alifático sustituido opcionalmente con R3a o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros;

cada R7 es independientemente un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN-, -OR5, -N(R4)2, -SR6, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N(R4)2, o un grupo alifático, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido;

Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N(R4)2, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rm es hidrógeno, fluoro, -N(R4)2, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rn es hidrógeno, fluoro, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; o

Rm y Rn forman juntos ≥O o ≥C(R5)2;

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, considerados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos de anillo que son independientemente N, O, o S;

cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R6 es independientemente un grupo alifático, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; y

m es 1, 2, o 3;

en donde:

en cada cita de arilo opcionalmente sustituido, el grupo arilo, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono insaturado uno o más sustituyentes que son independientemente halo, -NO2, -CN, -R*, - C(R*)≥C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, - NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(≥NR+)- N(R+)2, -C(≥NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(≥NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, - P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, o -P(O)(NR+)-N(R+)2;

en cada cita de heteroarilo opcionalmente sustituido, el grupo heteroarilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si se encuentran en un átomo de carbono insaturado, de halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)≥C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO2N(R+)2, - N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)- C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(≥NR+)-N(R+)2, -C(≥NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(≥NR+)-N(R+)2, - NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, y -P(O)(NR+)-N(R+)2, y, si se encuentran en un átomo de nitrógeno sustituible, de -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, - C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(≥S)N(R*)2, -C(≥NH)-N(R*)2, y -NR*SO2R*;

en cada cita de heterociclilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si se encuentran en un átomo de carbono saturado, de halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)≥C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, - SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, - CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(≥NR+)-N(R+)2, -C(≥NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, - N(R+)C(≥NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, y -P(O)(NR+)- N(R+)2, ≥O, ≥S, ≥C(R*)2, ≥N-N(R+)2, ≥N-OR*, ≥N-NHC(O)R*, ≥N-NHCO2R°, ≥N-NHSO2R°, y ≥N-R*, y, si se encuentran en un átomo de nitrógeno sustituible, de -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, - C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(≥S)N(R*)2, -C(≥NH)-N(R*)2, y -NR*SO2R*;

en cada cita de alifático opcionalmente sustituido, el grupo alifático, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono saturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, que son halo, - NO2, -CN, -R*, -C(R*)≥C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, - NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, - C(O)N(R+)2, -C(≥NR+)-N(R+)2, -C(≥NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(≥NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, - NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, y -P(O)(NR+)-N(R+)2, ≥O, ≥S, ≥C(R*)2, ≥N-N(R+)2, ≥N-OR*, ≥N-NHC(O)R*, ≥N-NHCO2R°, ≥N-NHSO2R°, o ≥N-R*;

cada aparición de R° es independientemente un grupo alifático o arilo;

cada aparición de R+ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, considerados con el átomo de nitrógeno, forman un anillo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos de anillo que son N, O, o S; y

cada aparición de R* es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y un "cicloalifático" incluye un grupo cicloalifático condensado con un anillo aromático de 5 a 6 miembros o un anillo no aromático de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos que son O, N o S; un "arilo" incluye un grupo arilo condensado con un anillo aromático de 5 a 6 miembros o anillo no aromático de 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos que son O, N o S; un "heterociclilo" incluye un grupo heterocíclico condensado con un anillo aromático de 5 a 6 miembros o anillo no aromático de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos que son O, N o S; y un "heteroarilo" incluye un grupo heteroarilo condensado con un anillo aromático de 5 a 6 miembros o anillo no aromático de 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos que son O, N o S.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11166220.

Solicitante: MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC..

Inventor/es: OLHAVA,EDWARD,J, LANGSTON,STEVEN,P, VYSKOCIL,STEPAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/519 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61K31/52 A61K 31/00 […] › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61K31/7064 A61K 31/00 […] › conteniendo pirimidinas condensadas o no condensadas.
  • A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D403/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D473/34 C07D […] › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › unido en posición 6, p. ej. adenina.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.
  • C07H19/14 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales de pirrol-pirimidina.
  • C07H19/16 C07H 19/00 […] › Radicales de purina.

PDF original: ES-2593433_T3.pdf

 

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