Inhibidores de la enzima activadora E1.

Un compuesto de fórmula (VII): **Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

las configuraciones estereoquímicas descritas en las posiciones con asterisco indican la estereoquímica relativa;Q es ≥N- o ≥C(Rk)-;

X es -CH2-, -CHF-, -CH2-, -NH- u -O-;

Y es -O-, -S- o -C(Rm)(Rn)-;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -OH, -OCH3 y -CH3; o Ra y Rc juntos forman un enlace;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y -OR5; o Ra y Rc juntos forman un enlace;

Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

Re es hidrógeno o C1-4 alifático;

cada Rf es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático;

cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN-, -OR5, -N(R4)2, -SR6 o un grupo C1-4 alifático opcionalmentesustituido;

Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N(R4)2 o un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;

Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N(R4)2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rm es hidrógeno, fluoro, -N(R4)2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rn es hidrógeno, fluoro o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; o

Rm y Rn juntos forman ≥O o ≥C(R5)2;

cada R4 es independientemente hidrógeno un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmentesustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilode 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anilloseleccionados independientemente entre N, O y S;

cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmentesustituido;

cada R6 es independientemente un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; y

m es 1, 2 o 3;

V2 es -N(R8)-, -O- o -S-;

R8 es hidrógeno o C1-4 alifático;

el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido,cada átomo de carbono saturado sustituible del anillo D no está sustituido o está sustituido con ≥O, ≥S, ≥C(R5)2, ≥N35N(R4)2, ≥N-OR5, ≥N-NHC(O)R5, ≥N-NHCO2R6, ≥N-NHSO2R6, ≥N-R5 o -Rp;

cada átomo de carbono insaturado sustituible del anillo D no está sustituido o está sustituido con -Rp;

cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo D no está sustituido o está sustituido con -R9p;

cada R9p es independientemente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2 o un C1-4 alifáticoopcionalmente sustituido con R7.

Inhibidores de la enzima activadora E1

Campo de la invención.

Esta invención se refiere a compuestos, a composiciones y a sus usos para el tratamiento de diversos trastornos, particularmente trastornos de proliferación celular, inclusive distintos tipos de cáncer, y trastornos inflamatorios. En particular, la invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de enzimas activadoras de tipo E1.

Antecedentes de la invención

La modificación post-traduccional de las proteínas por las moléculas similares a la ubiquitina (ubl) es un proceso regulador importante dentro de las células, que desempeña papeles claves en el control de muchos procesos biológicos que incluyen la división celular, la señalización celular y la respuesta inmunitaria. Las ubl son proteínas pequeñas unidas covalentemente a una lisina en la proteína diana a través de una unión isopéptídica con una glicina C-terminal de la ubl. La molécula similar a la ubiquitina altera la superficie molecular de la proteína diana y puede afectar propiedades como las interacciones proteína-proteína, la actividad enzimática, la estabilidad y la localización celular de la diana.

La ubiquitina y otras ubl son activadas por una enzima específica E1 que cataliza la formación de un producto intermedio acil-adenilato con la glicina C-terminal de la ubl. La molécula ubl activada se transfiere después al residuo de cisteína catalítico dentro de la enzima E1 a través de la formación de un enlace tioéster intermedio. El producto intermedio E1-ubl y una E2 asociada, producen un intercambio de tioéster donde la ubl se transfiere al sitio activo cisteína de la E2. Después la ubl se conjuga con la proteína diana, o bien directamente o conjuntamente con una ligasa E3, a través de la formación de un enlace isopeptídico con el grupo amino de una cadena lateral de lisina en la proteína diana.

La consecuencia biológica de la modificación por las ubl depende de la diana en cuestión. La ubiquitina es la mejor caracterizada de las ubl y una consecuencia de la modificación por ubiquitinación es la degradación de las proteínas poliubiquitinadas por el proteasoma 26S. La ubiquitina se conjuga a sus proteínas diana a través de una cascada enzimática que involucra a su enzima activadora E1 específica, Uba1 (enzima activadora de ubiquitina, UAE) , una enzima de conjugación de la familia de las E2, y una ubiquitina ligasa de las clases RING o HECT de las E3. Véase, Huang et al., Oncogene 23:1958-71 (2004) . La especificidad por la diana es controlada por la combinación particular de proteínas E2 y E3; en la actualidad se conocen >40 E2 y>100 E3. Además de la ubiquitina, existen al menos 10 proteínas similares a la ubiquitina, que se cree que cada una es activada por una enzima activadora E1 específica y procesada a través de rutas de conjugación de fase posterior similares pero distintas. Otras ubl para las cuales se han identificado enzimas activadoras E1 incluyen Nedd8 (APPBP1-Uba3) , ISG15 (UBE1L) y la familia SUMO (Aos1-Uba2) .

La ubl Nedd8 es activada por el heterodímero Nedd8-enzima activadora (APPBP1-Uba3) (NAE) y es transferida a una única E2 (Ubc12) , lo que resulta en último término en la unión a proteínas culina. La función de la nedilación es la activación de las ubiquitina ligasas basadas en culina implicadas en la ubiquitinación y por consiguiente en el recambio de muchos ciclos celulares y proteínas de señalización celular, incluidas p27 y I-KB. Véase Pan et al., Oncogene. 23:1985-97, (2004) . La ubl SUMO es activada por el heterodímero sumo-enzima activadora (Aos1-Uba2) (SAE) y es transferida a una única E2 (Ubc9) , seguido de la coordinación con múltiples ligasas E3, lo que resulta en último término en la sumoilación de las proteínas diana. La modificación por sumo puede afectar la localización celular de las proteínas diana y las proteínas modificadas por los integrantes de la familia SUMO están involucradas en el transporte nuclear, la transducción de la señal y la respuesta al estrés. Véase Seeler y Dejean, Nat Rev Mol Cell Biol. 4:690-9, (2003) . La función de la sumoilación incluye la activación de las vías de señalización celular (por ej., señalización por citocina, WNT, factor de crecimiento y hormona esteroidea) implicadas en la regulación de la transcripción; así como las vías implicadas en el control de la integridad genómica ( p. ej., la replicación del ADN, la respuesta al daño del ADN, la recombinación y la reparación) . Véase Muller et al, Oncogene. 23:1998-2006, (2004) . Existen otras ubl ( p. ej., ISG15, FAT10, Apg12p) cuyas funciones biológicas están todavía en investigación.

Una vía particular de importancia que es regulada a través de las actividades de la enzima activadora E1 es la vía de ubiquitina-proteasoma (UPP) . Como se trató antes, las enzima UAE y NAE regulan la UPP en dos pasos diferentes en la cascada de ubiquitinación. UAE activa la ubiquitina en el primer paso de la cascada, en tanto NAE, a través de la activación de Nedd8, es responsable por la activación de las ligasas basadas en culina, las cuales a su vez son necesarias para la transferencia final de la ubiquitina a ciertas proteínas diana. Una vía UPP funcional es necesaria para el mantenimiento normal de la célula. La UPP tiene un papel fundamental en el recambio de muchas proteínas reguladoras clave implicadas en la transcripción, el progreso del ciclo celular y la apoptosis, todas las cuales son importantes en estados patológicos, incluidas las células tumorales. Véase, e.g., King et al., Science 274: 1652-1659 (1996) ; Vorhees et al., Clin. Cancer Res., 9: 6316-6325 (2003) ; y Adams et al., Nat. Rev. Cancer, 4: 349-360 (2004) .

Las células en proliferación son particularmente sensibles a la inhibición de la UPP. Véase, Drexler, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94: 855-860 (1977) . El papel de la vía UPP en la oncogenia ha conducido a la investigación de la inhibición del proteasoma como una posible terapia anticancerígena. Por ejemplo, la modulación de la vía UPP mediante la inhibición del proteasoma 26S por VELCADE® (bortezomib) ha demostrado ser un tratamiento eficaz en ciertos tipos de cáncer y está aprobado para el tratamiento de recidiva de mieloma múltiple y mieloma múltiple resistente. Los ejemplos de proteínas cuyos niveles son controlados por ubiquitina ligasas basadas en culina que están en un paso posterior de la actividad de NAE y UAE incluyen el inhibidor de las CDK, p27Kip1, y el inhibidor de NFKB, IKB. Véase, Podust et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 97: 4579-4584, (2000) , y Read et al., Mol. Cell Biol., 20: 2326-2333, (2000) . Se espera que la inhibición de la degradación de p27 bloquee la evolución de las células a través de las fases G1 y S del ciclo celular. Interferir con la degradación de IKB debería evitar la localización nuclear de NF-KB, la transcripción de diversos genes dependientes de NF-KB asociados con el fenotipo maligno y la resistencia a las terapias citotóxicas estándar. Además, NF-KB desempeña un papel fundamental en la expresión de varios mediadores proinflamatorios, lo que implica un papel de dichos inhibidores en enfermedades inflamatorias. Por otra parte, la inhibición de UPP ha sido implicada como una diana útil para otros tratamientos, como de trastornos inflamatorios, que incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis y lesión por reperfusión; trastornos neurodegenerativos, como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastornos por expansión de trinucleótidos repetidos; dolor neuropático; trastornos isquémicos, por ejemplo, accidente cardiovascular, infarto, trastornos renales; y caquexia. Véase, p. ej., Elliott y Ross, Am J Clin Pathol. 116: 637-46 (2001) ; Elliott et al., J Mol Med. 81: 235-45 (2003) ; Tarlac y Storey, J. Neurosci. Res. 74: 406-416 (2003) ; Mori et al., Neuropath. Appl. Neurobiol., 31: 53-61 (2005) ; Manning, Curr Pain Headache Rep. 8: 192-8 (2004) ; Dawson y Dawson, Science 302: 819-822 (2003) ; Kukan, J Physiol Pharmacol. 55: 3-15 (2004) ; Wojcik y DiNapoli, Stroke. 35: 1506-18 (2004) ; Lazarus et al., Am J Physiol. 27: E332-41 (1999) . Se describen inhibidores de ubiquitina ligasas en WO 2005/007621 y WO 2006/002284.

Apuntar a las enzimas activadoras E1 proporciona una oportunidad única de interferir con diversas vías bioquímicas importantes para mantener la integridad de la división celular y la señalización celular. Las enzimas activadoras E1 actúan en el primer paso de las vías de conjugación de ubl; por lo tanto la inhibición de una enzima activadora E1 modulará específicamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (VII) :

las configuraciones estereoquímicas descritas en las posiciones con asterisco indican la estereoquímica relativa; Q es =N- o =C (Rk) -; X es -CH2-, -CHF-, -CH2-, -NH- u -O-; Y es -O-, -S- o -C (Rm) (Rn) -; Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -OH, -OCH3 y -CH3; o Ra y Rc juntos forman un enlace; Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático; Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y -OR5; o Ra y Rc juntos forman un enlace; Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático; Re es hidrógeno o C1-4 alifático; cada Rf es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático; cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN-, -OR5, -N (R4) 2, -SR6 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rm es hidrógeno, fluoro, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rn es hidrógeno, fluoro o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; o Rm y Rn juntos forman =O o =C (R5) 2; cada R4 es independientemente hidrógeno un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; cada R6 es independientemente un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; y m es 1, 2 o 3; V2 es -N (R8) -, -O- o -S-; R8 es hidrógeno o C1-4 alifático; el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido, cada átomo de carbono saturado sustituible del anillo D no está sustituido o está sustituido con =O, =S, =C (R5) 2, =NN (R4) 2, =N-OR5, =N-NHC (O) R5, =N-NHCO2R6, =N-NHSO2R6, =N-R5 o -Rp; cada átomo de carbono insaturado sustituible del anillo D no está sustituido o está sustituido con -Rp; cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo D no está sustituido o está sustituido con -R9p; cada R9p es independientemente -C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2 o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido con R7; cada Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -R1P, - R2P, -T2-R1P y -T2-R2P; o dos RP en el mismo átomo de carbono saturado, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático espirocíclico de 3 a 6 átomos opcionalmente sustituido. T2 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3a o R3b; cada R1p es independientemente un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; cada R2p es independientemente -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C:C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -R6, -NR4CO2R6, -N (R4) SO2R6, N (R4) SO2N (R4) 2, -O-C (O) R5, -OCO2R6, -OC (O) N (R4) 2, -C (O) R5, -CO2R5, -C (O) N (R4) 2, -C (O) N (R4) -OR5, C (O) N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (O) R5, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -C (=NR4) -N (R4) -OR5 o C (R6) =N-OR5. cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -OH, -O (C1-4 alquilo) , -CN, -N (R4) 2, C (O) (C1-4 alquilo) , -CO2H, -CO2 (C1-4 alquilo) , -C (O) NH2 y -C (O) NH (C1-4 alquilo) ; cada R3b es independientemente un C1-3 alifático opcionalmente sustituido con R3a o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 átomos; cada R7 es independientemente un anillo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; donde: en cada enumeración de arilo opcionalmente sustituido, el grupo arilo, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono insaturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -halo, -NO2, -CN, -R*,

C (R*) =C (R*) 2, -C:C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2 (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2 -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -OR*, -N (R) -N (R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2; en cada enumeración de heteroarilo opcionalmente sustituido, el grupo heteroarilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono insaturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) =C (R*) 2, -C:C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2 -O-C (O) R*, -CO2R*' -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C (=S) N (R*) 2, -C (=NH) -N (R*) 2 y -NR*SO2R*; en cada enumeración de heterociclilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono saturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) =C (R*) 2, -C:C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C (= R+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, =O, =S, =C (R*) 2, =N-N (R+) 2, =N-OR*, =N-NHC (O) R*, =N-NHCO2R°, =N-NHSO2R° y =N-R*, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C (=S) N (R*) 2, -C (=NH) -N (R*) 2 y -NR*SO2R*; en cada enumeración de alifático opcionalmente sustituido, el grupo alifático, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono saturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NO2, -CN, -R*, C (R*) =C (R*) 2, -C:C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, =O, =S, =C (R*) 2, =N-N (R+) 2, =N-OR*, =N-NHC (O) R*, =N-NHCO2R°, =N-NHSO2R° y =N-R*; cada vez que aparece R° es independientemente un grupo alifático o arilo; cada vez que aparece R+ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo, aromático o no aromático, de cinco a ocho átomos, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; y cada vez que aparece R* es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y un "cicloalifático" incluye un grupo cicloalifático fusionado a un anillo aromático de 5 a 6 átomos o un anillo no aromático de 3 a 8 átomos, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, un "arilo" incluye un grupo arilo fusionado a un anillo aromático de 5 a 6 átomos o un anillo no aromático de 4 a 8 átomos, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; un "heterociclilo" incluye un grupo heterocíclico fusionado a un anillo aromático de 5 a 6 átomos o un grupo no aromático de 3 a 8 átomos, que tiene 03 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; y un "heteroarilo" incluye un grupo heteroarilo fusionado a un anillo aromático de 5 a 6 átomos o un anillo no aromático de 4 a 8 átomos, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S.

2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por una o más de las características siguientes:

(a) X es -O-;

(b) Y es -O- o -CH2-;

(c) Ra es -OH;

(d) Rb y Rd son, cada uno, independientemente hidrógeno, fluoro o C1-4 alifático;

(e) Rc es hidrógeno, fluoro o -OR5;

(f) Re es hidrógeno;

(g) cada Rf es hidrógeno;

(h) cada Rh es hidrógeno;

(i) Rj es hidrógeno o C1-4 alifático;

(j) Rk es hidrógeno, halo o C1-4 alifático;

(k) m es 1; y

(I) las configuraciones estereoquímicas descritas en las posiciones con asterisco indican la estereoquímica absoluta.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde V2 es -N (R8) -.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde: X es -O-; Y es -O- o -CH2-; Ra es -OH; Rb son Rd, cada uno, hidrógeno; Rc es hidrógeno u -OH; Re es hidrógeno;

Rf es hidrógeno; Rh es hidrógeno; Rj es hidrógeno o C1-4 alifático; y m es 1.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde el anillo D se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, naftilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, bicicloheptanilo y biciclooctanilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde el anillo D es un indanilo, tetrahidronaftilo o cromanilo, opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde:

V2 es -N (R8) -; del grupo que consiste en:

cada rp se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro, -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o C (O) N (R4x) (R4y) , o un C1-4 alifático o C1-4 fluoroalifático, opcionalmente sustituido con -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o C (O) N (R4x) (R4y) ; cada R8p se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro, -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o C (O) N (R4x) (R4y) o un C1-4 alifático o C1-4 fluoroalifático, opcionalmente sustituido con -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o C (O) N (R4x) (R4y) , siempre que R8p no sea -OR5x ni -N (R4x) (R4y) cuando está ubicado en una posición adyacente a un átomo de oxígeno del anillo; s es 0, 1 o 2; t es 0, 1 o 2; R4x es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente sustituido; R4y es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo, C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente sustituido, o un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 átomos, opcionalmente sustituido; o

R4x

y R4y junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S; y cada R5x es independientemente hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o un C6-10 arilo o C6-10 ar (C1-4) alquilo, opcionalmente sustituido.

8. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (VIII) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde las configuraciones estereoquímicas descritas en las posiciones con asterisco indican la estereoquímica absoluta.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.