Uso de pramipexol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica.

Uso de un tetrahidrobenzotiazol para la preparación de una composición para tratar a los pacientes con ELA,

en elque el tetrahidrobenzotiazol tiene la estructura general:**Fórmula**

en la que R1, R2, R3 y R4, se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1C3.

Uso de pramipexol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de pramipexol (2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol) para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) . Más particularmente, la invención está dirigida al uso del estereoisómero sustancialmente puro R (+) 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol las sales farmacológicamente aceptables del mismo como agente neuroprotector para tratar la ELA.

Antecedentes de la invención Las enfermedades neurodegenerativas (END) , como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad a Parkinson (EP) , se producen por la pérdida acelerada de determinadas poblaciones de las neuronas del cerebro. Las enfermedades de Parkinson (EP) y de Alzheimer (EA) suelen aparecer de forma esporádica sin ningún patrón de herencia mendeliana obvio pero puede mostrar sesgos maternos. Aunque existen formas hereditarias raras o poco frecuentes de las END, la relevancia de la patogenia en estas variantes genéticas autosómicas para las formas esporádicas mucho más frecuentes es objeto de un intenso debate.

Cada vez hay más pruebas que proporcionan respaldo convincente de que un componente etiológico primario de las END esporádicas en adultos se refiere a disfunción mitocondrial y al resultante incremento del estrés oxidativo celular. Los cerebros de EP y EA y los tejidos que no pertenecen al SNC muestran reducciones de la actividad de la cadena de transporte de electrones (CTE) mitocondrial. Cuando se amplifican de forma selectiva en modelos celulares híbridos citoplasmáticos (“híbridos”) , los genes mitocondriales de sujetos con EP (Swerdlow, et al, Exp Neurol 153:135 - 42, 1998) y EA (Swerdlow, et al, Exp Neurol 153:135 - 42 1997) resumen los déficits de ETC, producen mayor estrés oxidativo y otras varias disfunciones mitocondriales y celulares importantes. El peso combinado de las pruebas de los estudios con tejidos y modelos cíbridos de EP y EA sugiere que el alivio del estrés oxidativo por agentes capaces de secuestrar los radicales libres de oxígeno y proteger las células de la muerte celular generada en las mitocondrias se considere una característica primaria de los compuestos desarrollados como agentes neuroprotectores para estas enfermedades Beal, Exp Neurol 153:135 - 42, 2000) .

El estrés oxidativo también se ha asociado al trastorno neurodegenerativo fatal de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) . La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es un trastorno neurodegenerativo fatal que afecta a las neuronas motoras de la corteza, el tronco encefálico y la médula espinal. Es una enfermedad degenerativa de las neuronas motoras superiores e inferiores que produce debilidad progresiva de los músculos voluntarios, con la muerte en última instancia. Normalmente, el inicio de la enfermedad en la cuarta o quinta década de vida y los individuos afectados sucumben en de 2 a 5 años desde el inicio de la enfermedad. La ELA se produce en las formas esporádica y familiar.

Aproximadamente el 10 % de todos los pacientes de ELA son casos familiares de los cuales el 20 % tiene mutaciones en el gen de la superóxido dismutasa 1 (SOD 1) (antes conocida como Cu, Zn-SOD) , lo que sugiere que una enzima Cu, Zn-SOD de funcionamiento anormal puede desempeñar un papel central en la patogenia y la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELAF) . Se cree que el incremento de la generación de 45 radicales libres de oxígeno, especialmente radicales hidroxilo, pero la SOD1 mutante, es el factor de iniciación que tiene como resultado la secuencia de acontecimientos que conducen a la muerte de las neuronas motoras en la ELAF. Esta hipótesis está respaldada por informes recientes sobre que la transfección de células precursoras neuronales con SOD1 mutante tiene como resultado una mayor producción de radicales hidroxilo y una mayor velocidad de la muerte celular causada por apoptosis. Además, los solicitantes creen que el estrés oxidativo es responsable de la muerte de las neuronas motoras en las formas esporádicas de la ELA también.

Muchas publicaciones tratan las posibles causas de la EP (enfermedad de Parkinson) , EA (enfermedad de Alzheimer) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , solo algunas de las cuales sugieren un tratamiento específico de la ELA.

El documento WO 96/18395 divulga el uso de pramipexol como agente neuroprotector, en el que las enfermedades específicas mencionadas en el mismo incluyen EP (enfermedad de Parkinson) y EA (enfermedad de Alzheimer) . El documento WO 96/18395 no divulga el uso de pramipexol para el tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) . El documento WO 96/18395 no divulga una composición farmacéutica que comprende pramipexol, en la que al menos más del 99 % del pramipexol en dicha composición es R (+) 2-amino-4, 5, 6, 7tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol.

Deigner et al. (véase Deigner et al., "Apoptosis modulators in the therapy of neurodegenerative diseases", Expert opinion on investigational drugs, Ashley Publications Ltd., London, GB, vol. 9, No. 4, April 2000, pp. 747 - 764) 65 divulgan una revisión general de la participación de apoptosis en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington y los conceptos terapéuticos que se usan o proponen para tratar enfermedades neurodegenerativas. Deigner et al. (2000) mencionan trastornos neurodegenerativos tales como EM (esclerosis múltiple) , EA. EH (enfermedad de Huntington) o EP (véase la pág. 747, resumen) pero ninguna composición farmacéutica que comprende pramipexol o el tratamiento de pacientes con ELA.

Worker ("Novel therapeutic strategies", IDRUGS, Current Drugs Ltd, GB, vol. 2, No. 9, 1999, pp. 848 - 852) divulga la modulación de mecanismos mitocondriales como potencial diana para las terapéuticas para tratar la neurodegeneración. Worker (1999) divulga adicionalmente la participación del glutamate específicamente en la pérdida de potencial de membrana mitocondrial mediante acumulación de calcio intracelular. De acuerdo con Worker

(1999) , la prevención de la acumulación de calcio intracelular puede prevenir la forma necrótica de la lesión por glutamato y se ha convertido en la estrategia terapéutica en la neurodegeneración. No obstante, Worker (1999) no menciona composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de neurodegeneración. Adicionalmente, Worker (1999) no menciona la ELA ni el tratamiento de la neurodegeneración por ELA en general como enfermedad neurodegenerativa.

Abramova et al. (véase Journal of Neuroscience Research, 15 Feb 2002, US, vol. 67, No. 4, pp. 494 - 500) divulgan la inhibición de la activación de la caspasa y la muerte celular inducida por iones de metilpiridinio o el péptido beta amiloide en células de neuroblastoma humano por R (+) o S (-) pramipexol en el tratamiento de la EA o la EP. Abramova et al. (2002) no tratan ningún enfoque para tratar la ELA.

Cassarino et al. (véase Brain Research Reviews, vol. 29, No. 1, 1999, pp. 1 - 25) mencionan el estrés oxidativo como implicación importante en las principales neurodegenerativas EA, EP y ELA. Aunque Cassarino et al. (1999) divulgan la implicación mitocondrial en estas enfermedades y trata los rasgos patológicos, la cadena de transporte de electrones mitocondrial, las pruebas de afectación enzimática en el estrés oxidativo, las enzimas antioxidantes y

los sistemas de modelos cíbridos, Cassarino et al. (199) no mencionan composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de la neurodegeneración, en particular composiciones farmacéuticas adecuadas que incluyen pramipexol para el tratamiento de la neurodegeneración por ELA.

Investigaciones recientes han revelado que un probable acontecimiento incitador en la muerte neuronal prematura que se asocia con la ELA es la presencia de genes mitocondriales mutados (ADN mitocondrial, ARNmt) . Estas mutaciones en el ADNmt conducen a anomalías en el funcionamiento de las vías de producción de energía en la mitocondria, lo que tiene como resultado una generación excesiva de derivados de oxígeno dañinos conocidos como “especies reactivas de oxígeno” (ERO) . Cuando la producción de ERO supera la capacidad de los mecanismos celulares para eliminar/inactivar las ERO se produce la afección conocida como "estrés oxidativa".

El estrés oxidativo puede dañar muchos componentes celulares. Los trabajos del inventor han demostrado que un componente celular crucial dañado por el estrés oxidativo en los modelos celulares de EA y de EP es un complejo proteico mitocondrial concreto conocido como el “complejo del... [Seguir leyendo]

1. Uso de un tetrahidrobenzotiazol para la preparación de una composición para tratar a los pacientes con ELA, en el que el tetrahidrobenzotiazol tiene la estructura general:

en la que R1, R2, R3 y R4, se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1C3.

2. Una composición que comprende un tetrahidrobenzotiazol como se define en la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de pacientes con ELA.

3. El uso de la reivindicación 1 o la composición para uso de la reivindicación 2, en donde R1, R2 y R4, son H y R3 es 15 alquilo C1-C3.

4. El uso de la reivindicación 1 o la composición para uso de la reivindicación 2, en donde dicho tetrahidrobenzotiazol es pramipexol.

5. El uso de la reivindicación 4 o la composición para uso de la reivindicación 2, en donde más del 90 % del pramipexol en dicha composición es R (+) 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

6. El uso de la reivindicación 1 o la composición para uso de la reivindicación 2, en donde la composición es para potenciar el potencial bioeléctrico ( "4) a través de las membranas mitocondriales de las células con alteración de la producción de energía mitocondrial.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde dicho tetrahidrobenzotiazol es pramipexol.

8. El uso o la composición para uso de la reivindicación 7, en donde más del 90 % del compuesto pramipexol es R (+) 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

9. El uso de la reivindicación 1 o la composición para uso de la reivindicación 2, en donde la composición es para reducir el estrés oxidativo en un paciente de ELA. 35

10. El uso o la composición para uso de la reivindicación 9, en donde dicho tetrahidrobenzotiazol es pramipexol.

11. El uso o la composición para uso de la reivindicación 10, en donde dicho pramipexol es R (+) 2-amino-4, 5, 6, 7

tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 40

12. Un procedimiento in vitro para potenciar el potencial bioeléctrico (L4) a través de las membranas mitocondriales de células con alteración de la producción de energía mitocondrial, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de poner en contacto dichas células con una composición que comprende un tetrahidrobentiazol que tiene la estructura general

en la que R1, R2, R3 y R4, se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3.