Unidad de dosificación de Apadenosón.

Una dosis unitaria de Apadenosón, que contiene: (a) Apadenosón y (b) un portador farmacéuticamente aceptable,

donde la dosis unitaria es adecuada para la administración parenteral y se debe administrar a un paciente en una dosis única que sea independiente del peso del paciente, y en la que la cantidad de Apadenosón presente se elige entre 76-175 μg.

Unidad de dosificación de Apadenosón 5 Campo de la invención La presente invención se refiere a una unidad de dosificación de Apadenosón, un agente de estrés farmacológico, y al uso del mismo como un agente farmacológico para imagenología de la perfusión miocárdica. 10 Antecedentes de la invención El Apadenosón, que se muestra a continuación, se describió por primera vez como un agente de estrés farmacológico

** (Ver fórmula) **

que se puede utilizar en técnicas clínicas de imagenología de la perfusión (por ej., para diagnosticar y evaluar la magnitud de una coronariopatía) en US 6, 322, 771. Este agente se incluyó desde entonces en ensayos clínicos de fase I y II. En 2005, Dr. Hendel et al informaron a la American Heart Association sobre los resultados preliminares del estudio de imagenología por TC de emisión de fotón simple (SPECT) con sestamibi marcada con Tc99m en 127 pacientes, que comparaba adenosina con Apadenosón empleando bolos intravenosos de 1 µg/kg o 2 µg/kg de Apadenosón. El informe concluyó que el Apadenosón era seguro y bien tolerado y que merecía una evaluación de fase III. In 2006, Dr. Kern et al informaron a la American Heart Association los resultados de un estudio de fase II de Apadenosón, uno de cuyos objetivos era determinar una dosis apropiada para ensayos clínicos de fase III. Se estudiaron dosis en bolo intravenoso de 0.5, 1.0, 2.0 y 2.5 µg/kg. Para un paciente, se demostró que la velocidad máxima promedio para el flujo sanguíneo coronario aumentaba con un aumento correspondiente en la dosis de 0.5 a 2 µg/kg (véase Figura 1) . A la luz de estos datos, se creyó que el Apadenosón debería ser administrado basado en el peso y no basado en la dosis.

Existen limitaciones y oportunidades inherentes para el error del operador cuando se administra un agente farmacéutico por vía parenteral en basado en el peso. Este tipo de dosificación requiere calcular la cantidad de agente a administrar basándose en el peso del paciente, administrar la cantidad calculada a partir de una dosis mayor y desechar todo el agente en exceso. Por lo tanto, es deseable y beneficioso que un agente farmacéutico se proporcione en una dosis unitaria.

WO 00/78774 y Cerqueira, Current Cardiology Reports 2006, 8:119-122, dan a conocer el uso de dosis en bolo de Apadenosón en imagenología de perfusión con estrés farmacológico. US 2003/162742 da a conocer un compuesto de una fórmula general, que puede estar en una forma farmacéutica, para tratar la respuesta inflamatoria. Se puede elegir que el compuesto sea Apadenosón.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una dosis unitaria de Apadenosón, que contiene: (a) Apadenosón y (b) un portador farmacéuticamente aceptable, donde la dosis unitaria es adecuada para la administración parenteral y se debe administrar a un paciente en una dosis única que sea independiente del peso del paciente, y en la que la cantidad de Apadenosón presente se elige entre 76-175 µg.

También se da a conocer un método nuevo para diagnosticar la disfunción miocárdica utilizando una dosis de Apadenosón como un agente de estrés farmacológico.

Estos y otros aspectos de la presente invención se llevaron a cabo a la vista del descubrimiento de que no se 50 observa curva de respuesta a la dosis cuando se administran 1 µg/kg o 2 µg/kg de Apadenosón .

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra la velocidad máxima promedio del flujo con alambre para un paciente de un ensayo clínico de 55 fase II. En este estudio de fase II en 100 pacientes, conducido por el Dr. Morton Kern, un investigador independiente en UC Irvine, se administró adenosina por inyección intracoronaria, y se siguió la velocidad del flujo sanguíneo coronario con un alambre para flujo. A la izquierda, las tres inyecciones de adenosina aumentaron la velocidad del flujo sanguíneo coherentemente con la farmacología bien caracterizada de la adenosina. A la derecha, dosis en bolo

crecientes de Apadenosón, en dosis que se demostró que eran seguras, lograron un flujo máximo equivalente al de la adenosina.

La figura 2 muestra la velocidad máxima promedio del flujo con alambre de 33 pacientes del estudio descrito en la 5 figura 1.

Descripción detallada de la invención

El aumento informado previamente en la velocidad del flujo sanguíneo coronario (CBFV, en inglés) correspondiente a un aumento en la dosis de Apadenosón de 0.5 a 2 µg/kg se basó en el aumento de CBFV en un número limitado de pacientes (véase la figura 1) . Sin embargo, se encontró en la actualidad que si se considera toda la muestra de pacientes, como se muestra en la figura 2, entonces a una dosis 1 µg/kg y en particular entre 1 y 2.5 µg/kg no se observa respuesta a la dosis. A la luz de esto, el solicitante descubrió sorprendentemente que en vez de la dosificación basada en el peso prevista por los resultados informados en la figura 1, el Apadenosón puede en realidad ser administrado mediante una dosis unitaria.

En una realización, la dosis unitaria es adecuada para la administración intravenosa.

En otra realización, la cantidad de Apadenosón presente en la dosis unitaria se elige entre 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174 y 175 µg. Otros ejemplos del peso de Apadenosón presente incluyen (a) 100, 110, 120, 130, 140, and 150 µg; (b) 100 µg; y (c) 150

µg.

En otra realización la cantidad de Apadenosón presente en la dosis unitaria se encuentra en el rango elegido entre 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 y 125 µg. Otros ejemplos del peso de Apadenosón presente incluyen (a) 115, 120, y 125 µg y (b) 120 µg.

En otra realización, el portador farmacéutico, comprende: una ciclodextrina. Los ejemplos de ciclodextrinas incluyen -CD o sus derivados (por ej., -hidroxipropil-CD (HP--CD) ) , ß-CD o sus derivados (por ej., ß-hidroxipropil CD (HPß-CD) , ß-ciclodextrina metilada, hidroxietil-ß-ciclodextrina, y sulfobutiléter ß-CD) , y -CD o sus derivados (por ej., hidroxipropil-CD (HP--CD) ) .

Los ejemplos de la concentración de CD (por ej., hidroxipropil-ß-ciclodextrina) incluyen las que se encuentran en el rango elegido entre (a) aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10% p/v;

(b) aproximadamente 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3 y 4% p/v; (c) aproximadamente 1% p/v; y, (d) aproximadamente 2% p/v de la formulación final.

En otra realización, el portador farmacéutico, comprende: solución salina tamponada. Un tampón útil es un tampón de citrato (por ej., citrato de sodio) . El ácido cítrico puede ser útil para ajustar el pH de la dosis unitaria. Como un ejemplo, el portador farmacéutico, comprende: solución salina tamponada, que contiene: solución salina, citrato de sodio y ácido cítrico. Se debe reconocer que el ácido cítrico podría no estar presente en la dosis unitaria final debido 45 a ionización.

En otra realización, el pH de la dosis unitaria se elige entre 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 y 5.0. Otro ejemplo del pH de la dosis unitaria es 4.8.

En otra realización, el volumen de la dosis unitaria se elige entre 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 y 5 mL. Otro ejemplo del volumen es entre 2, 3, 4 y 5 mL.

En otra realización, la dosis unitaria, contiene:

(a) 100 µg de Apadenosón;

(b) un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: (bi) 2% p/v de HP-ß-CD; (bii) tampón de citrato de sodio en una cantidad para tamponar la dosis unitaria a pH 4.8; y, (biii) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1-5 mL.

En otra realización, la dosis unitaria, contiene:

(a) 100 µg de Apadenosón;

(b) un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende:

(bi) 1% p/v de HP-ß-CD; (bii) tampón de citrato de sodio en una cantidad para tamponar la dosis unitaria a pH 4.8; y, (biii) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1-5 mL.

En otra realización, la dosis unitaria, contiene:

(a) 150 µg de Apadenosón;

(b) un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: (bi) 2% p/v de HP-ß-CD;

(bii) tampón de citrato de sodio en una cantidad para tamponar la dosis unitaria a pH 4.8; y, (biii) solución salina en una cantidad... [Seguir leyendo]

1. Una dosis unitaria de Apadenosón, que contiene: (a) Apadenosón y (b) un portador farmacéuticamente aceptable, donde la dosis unitaria es adecuada para la administración parenteral y se debe administrar a un paciente en una dosis única que sea independiente del peso del paciente, y en la que la cantidad de Apadenosón presente se elige entr.

7. 175 µg.

2. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que la cantidad de Apadenosón presente es de 100 µg.

3. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que la cantidad de Apadenosón presente es de 150 µg.

4. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que el portador farmacéutico incluye ß-hidroxipropil-ciclodextrina.

5. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que el pH de la dosis unitaria se elige entre 4.6 y 5.0. 15

6. La dosis unitaria de la reivindicación 5, en la que el pH es 4.8.

7. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que el volumen de la dosis unitaria se elige entre 1 y 5 mL.

8. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que el volumen de la dosis unitaria es 2 mL, 3 mL, 4 mL o 5 mL.

9. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que el Apadenosón es 100 µg de Apadenosón y en la que el portador farmacéuticamente aceptable incluye (i) 2% p/v de HP-ß-CD; (ii) tampón de citrato de sodio en una cantidad para tamponar la dosis unitaria a pH 4.8; y (iii) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1-5 mL.

10. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que el Apadenosón es 150 µg de Apadenosón y en la que el portador farmacéuticamente aceptable incluye (i) 2% p/v de HP-ß-CD; (ii) tampón de citrato de sodio en una cantidad para tamponar la dosis unitaria a pH 4.8; y (iii) solución salina en una cantidad para formar una dosis unitaria de 1-5 mL.

11. La dosis unitaria de la reivindicación 9 o 10, en la que el volumen de la dosis unitaria es 2 mL, 3 mL, 4 mL o 5 mL.

12. La dosis unitaria de la reivindicación 1, que se proporciona en una jeringa prellenada. 35

13. Una dosis unitaria de Apadenosón de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizar en un método de diagnóstico de anomalías en la perfusión miocárdica que comprende:

(a) administrar por vía parenteral a un mamífero una dosis unitaria de Apadenosón; y (b) llevar a cabo una técnica para detectar la presencia de estenosis de la arteria coronaria en un mamífero, 40 para evaluar la gravedad de la estenosis de la arteria coronaria del mamífero, o una combinación de estas.

14. La dosis unitaria para utilizar de acuerdo con la reivindicación 13, donde el paciente pesa al menos 40 kg.