Método, sistema y producto de programa informático para el procesamiento de datos de auto-supervisión de glucemia (SMBG) para mejorar la autogestión diabética.

Un método para evaluar la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de un paciente basado en datos de glucemia (BG) recogidos durante un primer lapso de tiempo determinado,

comprendiendo dicho método:

preparar los datos para estimar HbA1c usando una secuencia predeterminada de fórmulas matemáticas definida como:

pre-procesamiento de los datos de BG recogidos,

estimación de HbA1c usando al menos una fórmula predeterminada; caracterizado por validación de la estimación mediante criterios de selección de la muestra, en donde los criterios de selección de la muestra incluyen frecuencia de prueba y aleatoriedad de los datos de BG recogidos; y

presentación de los resultados al paciente solamente si se cumplen dichos criterios de selección de la muestra.

Método, sistema y producto de programa informático para el procesamiento de datos de auto-supervisión de glucemia (SMBG) para mejorar la autogestión diabética 5

Campo de la invención El presente sistema se refiere en general al control glucémico de individuos con diabetes y, más particularmente, a un sistema informatizado y un método para la evaluación de hemoglobina glucosilada predictiva (HbA1c y HbA1) y el riesgo de desarrollar hipoglucemia.

Antecedentes de la invención Estudios exhaustivos, incluyendo el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (véase DCCT Research

Group: The Effect Of Intensive Treatment Of Diabetes On The Development And Progression Of Long-Term Complications Of Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine, 329: 978-986, 1993) , el Stockholm Diabetes Intervention Study (véase Reichard P, Phil M: Mortality and Treatment Side Effects During Longterm Intensified Conventional Insulin Treatment in the Stockholm Diabetes Intervention Study. Diabetes, 43: 313-317, 1994) , y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (véase UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of Intensive Blood Glucose Control With Metformin On Complications In Patients With Type 2 Diabetes (UKPDS 34) . Lancet, 352: 837-853, 1998) , han demostrado repetidamente que la manera más eficaz de prevenir las complicaciones a largo plazo de la diabetes es mantener estrictamente los niveles de glucemia (BG) dentro de un intervalo normal usando terapia con insulina intensiva.

Sin embargo, los mismos estudios han documentando también algunos efectos adversos de la terapia con insulina intensiva, el más agudo de los cuales es el riesgo incrementado de hipoglucemia grave (SH) frecuente, una afección definida como un episodio de neuroglucopenia que imposibilita el auto-tratamiento y requiere ayuda externa para la recuperación (véase DCCT Research Group: Epidemiology of Severe Hypoglycemia In The Diabetes Control and Complications Trial. American Journal of Medicine, 90: 450-459, 1991, y DCCT Research Group: Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes, 46: 271-286, 1997) . Dado que la SH puede dar como resultado accidentes, coma e incluso la muerte, los pacientes y los profesionales sanitarios están disuadidos de seguir una terapia intensiva. Por consiguiente, la hipoglucemia ha sido identificada como una barrera fundamental para un control glucémico mejorado (Cr y er PE: Hypoglycemia is the Limiting Factor in the Management Of Diabetes. Diabetes Metab Res Rev, 15: 42-46, 1999) .

Por lo tanto, los pacientes con diabetes se enfrentan a un problema de optimización permanente de mantener un estricto control glucémico sin incrementar su riesgo de hipoglucemia. Un desafío fundamental relacionado con este problema es la creación de métodos sencillos y fiables que sean capaces de evaluar tanto el control glucémico del paciente como su riesgo de hipoglucemia, y que puedan aplicarse en sus entornos cotidianos.

Se ha sabido bien durante más de veinte años que la hemoglobina glucosilada es un marcador para el control glucémico de individuos con Diabetes Mellitus (de tipo I o tipo II) . Numerosos investigadores han investigado esta relación y han descubierto que la hemoglobina glucosilada generalmente refleja los niveles promedio de BG de un paciente durante los dos meses previos. Dado que, en la mayoría de los pacientes con diabetes, los niveles de BG

fluctúan considerablemente a lo largo del tiempo, se sugirió que la conexión real entre el control de glucosa integrado y la HbA1c se observaría solamente en pacientes que se sabe que están en un control de glucosa estable durante un largo periodo de tiempo.

Estudios anteriores de dichos pacientes produjeron una relación casi determinista entre el nivel de BG promedio en las 5 semanas precedentes y HbA1c, y esta asociación curvilínea produjo un coeficiente de correlación de 0, 98 (véase Aaby Svendsen P, Lauritzen T, Soegard U, Nerup J (1982) . Glycosylated Hemoglobin and Steady-State Mean Blood Glucose Concentration in Type 1 (Insulin-Dependent) Diabetes, Diabetologia, 23, 403-405) . En 1993 el DCCT concluyó que HbA1c era el “candidato lógico” para un ensayo de hemoglobina glucosilada de referencia, y el DCCT estableció una relación lineal entre la BG media anterior y la HbA1c (véase Santiago JV (1993) . Lessons from

the Diabetes Control and Complications Trial, Diabetes, 42, 1549-1554) .

Se desarrollaron directrices que indicaban que una HbA1c del 7 % corresponde a una BG media de 8, 3 mM (150 mg/dl) , una HbA1c del 9 % corresponde a una BG media de 11, 7 mM (210 mg/dl) , y un incremento del 1 % de HbA1c corresponde a un incremento de BG media de 1, 7 mM (30 mg/dl, 2) . El DCCT también sugería que, dado que la medición de la BG directamente no es práctica, se podría evaluar el control glucémico de un paciente con una única y sencilla prueba, concretamente HbA1c. Sin embargo, los estudios demuestran claramente que la HbA1c no es sensible a la hipoglucemia.

De hecho, no existe ningún indicador fiable del riesgo inmediato de SH de un paciente a partir de datos 65 cualesquiera. El DCCT concluyó que solamente aproximadamente el 8 % de futura SH podría predecirse a partir de variables conocidas tales como el historial de SH, baja HbA1c, y desconocimiento de hipoglucemia. Una reciente revisión detalla el actual estado clínico de este problema, y proporciona opciones para prevenir SH, que están disponibles para pacientes y sus profesionales sanitarios (véase Bolli, GB: How To Ameliorate The Problem of Hypoglycemia In Intensive As Well As Nonintensive Treatment Of Type I Diabetes. Diabetes Care, 22, Suplemento 2: B43-B52, 1999) .

Los dispositivos supervisores de BG domésticos contemporáneos proporcionan los medios para frecuentes mediciones de BG a través de Auto-Supervisión de BG (SMBG) . Sin embargo, el problema con la SMBG es que existe un eslabón perdido entre los datos recogidos por los dispositivos supervisores de BG, y HbA1c e hipoglucemia. En otras palabras, actualmente no existen métodos fiables para evaluar la HbA1c y reconocer hipoglucemia inminente basado en las lecturas de SMBG (véase Bremer T y Gough DA: Is blood glucose predictable from previous values? A solicitation for data. Diabetes 48: 445-451, 1999) .

Por lo tanto, un objeto de esta invención es proporcionar este eslabón perdido proponiendo tres algoritmos distintos, pero compatibles, para evaluar HbA1c y el riesgo de hipoglucemia a partir de de datos de SMBG, que se usarán para predecir el riesgo de hipoglucemia a corto plazo y a largo plazo, y el riesgo de hiperglucemia a largo plazo.

Los inventores han descrito anteriormente que una razón para un eslabón perdido entre los datos de SMBG disponibles de forma rutinaria y la evaluación de HbA1c y el riesgo de hipoglucemia, es que los sofisticados métodos de recogida de datos y evaluación clínica usados en la investigación sobre diabetes, están apoyados de forma infrecuente por procedimientos estadísticos específicos de diabetes y matemáticamente sofisticados:

Respondiendo la necesidad de análisis estadísticos que tienen en cuenta la distribución específica de datos de BG, los inventores desarrollaron una transformación simetrizante de la escala de medición de la glucemia (véase Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA y WL Clarke (1997) . Symmetization of the Blood Glucose Measurement

Scale and Its Applications, Diabetes Care, 20, 1655-1658) que funciona de la siguiente manera. Los niveles de BG se miden en mg/dl en los Estados Unidos, y en mmol/l (o mM) en la mayoría de los demás países. Las dos escalas están directamente relacionadas mediante 18 mg/dl = 1 mM. Todo el intervalo de BG se proporciona en la mayoría de referencias como de 1, 1 a 33, 3 mM, y se considera que éste cubre prácticamente todos los valores observados. De acuerdo con las recomendaciones del DCCT (véase DCCT Research Group (1993) The Effect Of Intensive Treatment of Diabetes On the Development and Progression of Long-Term Complications of Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. New England Jopurnal of Medicine, 329, págs. 978-986) el intervalo de BG diana -también conocido como intervalo euglucémico -para una persona con diabetes es de 3, 9 a 10 mM, la hipoglucemia se produce cuando la BG cae por debajo de 3, 9 mM, e hiperglucemia es cuando la BG se eleva por encima de 10 mM. Desafortunadamente, esta escala es numéricamente asimétrica – el intervalo hiperglucémico (de 10 a 33, 3mM) es más amplio que el intervalo hipoglucémico (de 1, 1 a 3, 9 mM) , y el intervalo euglucémico (de 3, 9 a 10 mM) no está centrado dentro de la escala. Los inventores corrigen esta asimetría introduciendo una transformación,... [Seguir leyendo]

1. Un método para evaluar la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de un paciente basado en datos de glucemia (BG) recogidos durante un primer lapso de tiempo determinado, comprendiendo dicho método:

preparar los datos para estimar HbA1c usando una secuencia predeterminada de fórmulas matemáticas definida como:

pre-procesamiento de los datos de BG recogidos, estimación de HbA1c usando al menos una fórmula predeterminada; caracterizado por validación de la estimación mediante criterios de selección de la muestra, en donde los criterios de selección de la muestra incluyen frecuencia de prueba y aleatoriedad de los datos de BG recogidos; y presentación de los resultados al paciente solamente si se cumplen dichos criterios de selección de la muestra.

2. Un sistema (600; 710; 810) para evaluar la HbA1c de un paciente basado en datos de BG recogidos durante un primer lapso de tiempo predeterminado, comprendiendo dicho sistema:

un componente de base de datos operativo para mantener una base de datos que identifica dichos datos de BG; y un procesador (604; 822) programado para:

preparar los datos para estimar HbA1c usando una secuencia predeterminada de fórmulas matemáticas definida por: pre-procesar los datos recogidos, estimar HbA1c usando al menos una fórmula predeterminada; caracterizado por definir además:

validación de la estimación mediante criterios de selección de la muestra, en donde los criterios de selección de la muestra incluyen frecuencia de prueba y aleatoriedad de los datos de BG recogidos, y presentar los resultados al paciente solamente se cumplen si dichos criterios de selección de la muestra.

3. El sistema (710) de la reivindicación 2 que comprende además: un mecanismo de adquisición de BG, dicho mecanismo de adquisición configurado para adquirir datos de BG del paciente (712) .

4. El objeto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho primer lapso de tiempo predeterminado es de

aproximadamente 60 días. 35

5. El objeto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho primer lapso de tiempo predeterminado varía entre aproximadamente 45 días y aproximadamente 75 días.

6. El objeto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho primer lapso de tiempo predeterminado varía entre aproximadamente 45 días y aproximadamente 90 días.

7. El objeto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el preprocesamiento de los datos para cada paciente (712) comprende:

la conversión de BG en plasma a BG en sangre completa en mg/dl; la conversión de BG medida en mg/dl a unidades de mmol/l; y el cálculo del índice de glucemia baja (RLO1) y el índice de glucemia alta (RHI1) .

8. El objeto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el preprocesamiento de los datos para cada paciente (712) usa fórmulas matemáticas predeterminadas definidas por:

la conversión de BG en plasma a BG en sangre completa en mg/dl mediante BG = PLASBG (mg/dl) /1, 12; la conversión de BG medida en mg/dl a unidades de mmol/l) mediante BGMM = BG/18; y el cálculo del índice de glucemia baja (RLO1) y el índice de glucemia alta (RHI1) usando una fórmula matemática 55 predeterminada definida como:

Scale = [ln (BG) ]1, 0845 -5, 381, en la que BG se mide en unidades de mg/dl, Risk1 = 22, 765 (Scale) 2, en la que RiskLO = Riskl si (BG es menor de aproximadamente 112, 5) y por lo tanto el riesgo de LBGI existe, en caso contrario RiskLO = 0, y RiskHI = Riskl si (BG es mayor de aproximadamente 112, 5) y por lo tanto el riesgo de HBGI existe, en caso contrario RiskHI = 0, BGMM1 = promedio de BGMM por paciente (712) , RLO1 = promedio de RiskLO por paciente (712) ,

RHI1 = promedio de RiskHI por paciente (712) , L06 = promedio de RiskLO calculado solamente para lecturas durante la noche, en caso contrario ausente si no hay lecturas durante la noche, N06, N12, N24 son el porcentaje de lecturas de SMBG en intervalos de tiempo, NC1 = número total de lecturas de SMBG en el primer lapso de tiempo predeterminado; y NDAYS = número de días con lecturas de SMBG en el primer lapso de tiempo predeterminado.

9. El objeto de la reivindicación 8, en el que N06, N12, N24 son el porcentaje de lecturas de SMBG en intervalos de tiempo de un periodo de tiempo de aproximadamente 0-6:59 horas; periodo de tiempo de aproximadamente 7-12:59 horas, y periodo de tiempo de aproximadamente 18-23:59 horas, respectivamente.

10. El objeto de la reivindicación 8, que comprende asignar un grupo dependiendo del índice de BG alta calculado del paciente usando una fórmula matemática predeterminada definida como:

si (RHI1 es ≤ aproximadamente 5, 25 o si RHI1 es ≥ aproximadamente 16) entonces el grupo asignado = 0, si (RHI1 es > aproximadamente 5, 25 y si RHI1 es < aproximadamente 7, 0) entonces el grupo asignado = 1, 15 si (RHI1 es ≥ aproximadamente 7, 0 y si RHI1 es < aproximadamente 8, 5) entonces el grupo asignado = 2, y si (RHI1 es ≥ aproximadamente 8, 5 y si RHI1 es < aproximadamente 16) entonces el grupo asignado = 3.

11. El objeto de la reivindicación 10, que comprende proporcionar estimaciones usando una fórmula matemática predeterminada definida como:

E0 = 0, 55555*BGMM1+2, 95, E1 = 0, 50567*BGMM1+0, 074*L06+2, 69, E2 = 0, 55555*BGMM1-0, 074*L06+2, 96, E3 = 0, 44000*BGMMl+0, 035*L06+3, 65; y

si (Grupo = 1) entonces EST2 = E1, o si (Grupo = 2) entonces EST2 = E2, o si (Grupo = 3) entonces EST2 = E3, en caso contrario EST2 = E0.

12. El objeto de la reivindicación 11, que comprende proporcionar corrección adicional de las estimaciones usando una fórmula matemática predeterminada definida como:

si ( (L06) ausente) EST2 = E0, si (RLO1 es ≤ aproximadamente 0, 5 y RHI1 es ≥ aproximadamente 2, 0) entonces EST2 = E0-0, 25, si (RLO1 es ≤ aproximadamente 2, 5 y RHI1 es > aproximadamente 26) entonces EST2 = E0-1, 5*RLO1, y si ( (RLO1/RHI1) es ≤ aproximadamente 0, 25 y L06 es > aproximadamente 1, 3) entonces EST2 = EST2-0, 08.

13. El objeto de la reivindicación 12 para estimar la HbA1c de un paciente basado en datos de BG recogidos durante el primer lapso de tiempo predeterminado, comprendiendo dicho método:

dicha estimación de HbA1c usando dicha al menos una fórmula matemática predeterminada definida como:

a) HbA1c = el EST2 definido por la reivindicación 11 o tal como se corrige mediante la reivindicación 12 o b) HbA1c = 0, 809098*BGMM1 + 0, 064540*RLO1 -0, 151673*RHI1 + 1, 873325, en la que BGMM1 es la BG promedio (mmol/l) de la reivindicación 8, RLO1 es el índice de BG baja de la reivindicación 8, RHI1 es el índice de BG alta de la reivindicación 8; o 45 c) HbA1c = 0, 682742*HBA0 + 0, 054377*RHI1 + 1, 553277, en la que HBAO es una lectura de HbA1c de referencia previa tomada aproximadamente en un segundo periodo predeterminado antes de la estimación, en donde RHI1 = es el índice de BG alta de la reivindicación 8; o d) HbA1c = 0, 41046*BGMM + 4, 0775 en la que BGMM1 es la BG promedio (mmol/l) de la reivindicación 8.

14. El objeto de la reivindicación 13, en el que la estimación de HbA1c usando criterios de selección de la muestra de la estimación de HbA1c se valida solamente si la muestra del primer lapso de tiempo predeterminado cumple un criterio de frecuencia de prueba en donde la muestra del primer lapso de tiempo predeterminado contiene un promedio de al menos aproximadamente 1, 5 pruebas por día; y el criterio de aleatoriedad de los datos cumple al menos uno de:

a) un criterio de aleatoriedad de datos 1 en el que la estimación de HbA1c se valida o se presenta solamente si la relación (RLO1/RHI1 >= aproximadamente 0, 005) , en donde RLO1 es el índice de BG baja de la reivindicación 8; RHI1 es el índice de BG alta de la reivindicación 8; o b) un criterio de aleatoriedad de datos 2 en el que la estimación de HbA1c se valida o se presenta solamente si la relación (N06 >= aproximadamente el 3 %) , en donde N06 es el porcentaje de lecturas durante la noche de la reivindicación 8.

15. El objeto de la reivindicación 14, en el que dicho tercer lapso de tiempo predeterminado es de al menos aproximadamente 35 días. 65

16. El objeto de la reivindicación 13, en el que dicho segundo lapso de tiempo predeterminado es de

aproximadamente tres meses.

17. El objeto de la reivindicación 13, en el que dicho segundo lapso de tiempo predeterminado varía entre

aproximadamente 2, 5 meses y aproximadamente 3, 5 meses. 5

18. El objeto de la reivindicación 13, en el que dicho segundo lapso de tiempo predeterminado varía entre aproximadamente 2, 5 meses y seis meses.

19. El objeto de la reivindicación 13, en el que la validación de la muestra usando criterios de selección de la 10 muestra de la estimación de HbA1c solamente si la muestra del primer lapso de tiempo predeterminado cumple al

menos uno de: a) un criterio de frecuencia de prueba en el que la muestra del primer lapso de tiempo predeterminado contiene un promedio de al menos aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 2, 5 pruebas por día; o b) un criterio de frecuencia de prueba alternativa solamente si la muestra del lapso de tiempo predeterminado contiene al menos un tercer periodo de muestra predeterminado con lecturas con una frecuencia promedio de aproximadamente 1, 8 lecturas/día; el criterio de aleatoriedad de los datos cumple al menos uno de: c) un criterio de aleatoriedad de datos 1 en el que la estimación de HbA1c se valida o se presenta solamente si la relación (RLO1/RHI1 >= aproximadamente 0, 005) , en el que RLO1 es el índice de BG baja de la reivindicación 8, RHI1 es el índice de BG alta de la reivindicación 8; o d) un criterio de aleatoriedad de datos 2 en el que la estimación de HbA1c se valida o se presenta solamente si la relación (NO6 >= aproximadamente el 3 %) en el que N06 es el porcentaje de lecturas durante la noche de la reivindicación 8.

20. El objeto de la reivindicación 19, en el que dicho tercer lapso de tiempo predeterminado es de al menos 35 días. 25

21. El objeto de la reivindicación 19, en el que dicho tercer lapso de tiempo predeterminado varía entre aproximadamente 35 días y aproximadamente 40 días.

22. El objeto de la reivindicación 19, en el que dicho tercer lapso de tiempo predeterminado varía entre 30 aproximadamente 35 días y aproximadamente tan largo como el primer lapso de tiempo predeterminado.

23. Un producto de programa informático que comprende un medio utilizable por ordenador que tiene una lógica de programa informático para permitir que al menos un procesador en un sistema informático (600) evalúe la HbA1c de un paciente basado en datos de BG recogidos durante un primer lapso de tiempo predeterminado, comprendiendo dicha lógica de programa informático:

preparar los datos para estimar HbA1c usando una secuencia predeterminada de fórmulas matemáticas definida como:

preprocesamiento de los datos, estimación de HbA1c usando al menos una fórmula predeterminada, caracterizado por la definición, además, de la estimación mediante criterios de selección de la muestra, en el que los criterios de selección de la muestra incluyen frecuencia de prueba y aleatoriedad de los datos de BG recogidos, y presentación de los resultados al paciente solamente si se cumplen dichos criterios de selección de la muestra.

24. El producto de programa informático de la reivindicación 23, en el que dicha lógica de programa informático comprende, además, las etapas de la reivindicación 14.

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