Utilización de una cantidad eficaz de pramipexol para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes de esclerosis lateral amiotrófica (ELA),

consistiendo el pramipexol en más de un 99% en R(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de pramipexol (2-amino4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol) para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Más en particular, la invención se refiere a la utilición del estereoisómero R(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol esencialmente puro y de las sales farmacológicamente aceptables del mismo como agentes neuroprotectores para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

En la composición utilizada, por tanto, se incluye pramipexol, estando más de un 99% de los componentes de pramipexol en la conformación R(+).

Antecedentes de la invención

Las enfermedades neurodegenerativas (END) tales como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) surgen por la pérdida acelerada de determinadas poblaciones neuronales en el cerebro. Las enfermedades de Parkinson (EP) y de Alzheimer (EA) aparecen normalmente de forma esporádica, sin ningún patrón de herencia mendeliana obvio, pero pueden presentar sesgos maternos. Aunque existen formas de END hereditarias poco comunes o poco frecuentes en adultos, la relevancia de la patogénesis en estas variantes genéticas autosómicas en relación con las formas esporádicas que se producen con mucha más frecuencia es un tema de intenso debate.

La acumulación de pruebas confirma convincentemente que un componente etiológico principal de las END esporádicas en el adulto está relacionado con una disfunción mitocondrial y consiguiente aumento del estrés oxidativo celular. Los cerebros con EP y EA y los tejidos no pertenecientes al SNC muestran una disminución de la actividad de la cadena transportadora de electrones (CTE) mitocondrial. Cuando se amplifican selectivamente en modelos celulares híbridos citoplásmicos (“cíbridos”), los genes mitocondriales de sujetos con EP (Swerdlow y col., Exp Neurol 153:135-42,1998) y EA (Swerdlow y col.,

Exp Neurol 153:135-42 1997) recapitulan los déficits de la CTE, producen un aumento del estrés oxidativo y otras diversas disfunciones mitocondriales y celulares importantes. El peso combinado de las pruebas de los estudios de tejidos y de modelos cíbridos de EP y EA esporádicas sugiere que el alivio del estrés oxidativo mediante agentes capaces de capturar radicales libres oxígeno y proteger las células de la muerte celular generada por las mitocondrias puede ser considerado como una característica principal de los compuestos desarrollados como agentes neuroprotectores para estas enfermedades (Beal, Exp Neurol 153: 135-42, 2000).

El estrés oxidativo también se ha relacionado con el trastorno neurodegenerativo mortal denominado "esclerosis lateral amiotrófica" (ELA). La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehring, es un trastorno neurodegenerativo progresivo mortal que afecta a las neuronas motoras de la corteza, del tronco encefálico y de la médula espinal. Se trata de una enfermedad degenerativa de las neuronas motoras superiores e inferiores que produce una debilidad progresiva de los músculos voluntarios y finalmente la muerte. La enfermedad aparece normalmente en la cuarta o quinta década de vida y los individuos afectados fallecen en un plazo de 2 a 5 años desde el comienzo de la enfermedad. La ELA se produce tanto de forma esporádica como de forma familiar.

Aproximadamente un 10% de todos los pacientes de ELA son casos familiares, de los cuales un 20% tiene mutaciones en el gen de la superóxidodismutasa 1 (SOD 1) (antiguamente conocido como Cu,Zn-SOD), lo que sugiere que el funcionamiento anómalo de la enzima Cu,Zn-SOD puede desempeñar un papel fundamental en la patogénesis y progresión de la esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELAF). Se cree que un aumento de la generación de radicales libres oxígeno, en especial de radicales hidroxilo, por la SOD1 mutante es el factor inicial que produce la secuencia de eventos que conduce a la muerte de las neuronas motoras en la ELAF. Esta hipótesis está corroborada por informes recientes, según los cuales la transacción de células precursoras neuronales con SOD1 mutante conduce a un aumento de la producción de radicales hidroxilo y a un incremento de la tasa de muerte celular por apoptosis. Además, los solicitantes creen que el estrés oxidativo también es responsable de la muerte de las neuronas motoras en formas esporádica de ELA.

Muchas publicaciones analizan las causas posibles de la EP (enfermedad de Parkinson), la EA (enfermedad de Alzheimer) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), pero sólo algunas de ellas proponen un tratamiento específico para la ELA.

El documento WO 96/18395 da a conocer el uso de pramipexol como agente neuroprotector. Las enfermedades específicas mencionadas incluyen la EP (enfermedad de Parkinson) y la EA (enfermedad de Alzheimer). El documento WO 96/18395 no da a conocer el uso de pramipexol para el tratamiento de pacientes de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El documento WO 96/18395 tampoco da a conocer ninguna composición farmacéutica que incluya pramipexol y en la que al menos más de un 99% del pramipexol sea R(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol.

Deigner y col. (véase Deigner y col., "Apoptosis modulators in the therapy of neurodegenerative diseases", Expert opinion on investigational drugs, Ashley Publications Ltd., Londres, GB, vol. 9, nº 4, abril de 2000, pp. 747-764) presentan un análisis general de la relación de la apoptosis con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, y de los conceptos terapéuticos utilizados o propuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas. Deigner y col. (2000) mencionan trastornos neurodegenerativos como la EM (esclerosis múltiple), la EA, la EH (enfermedad de Huntington) o la EP (véase la página 747, resumen), pero ninguna composición farmacéutica que incluya pramipexol ni el tratamiento para pacientes de ELA.

Worker ("Novel therapeutic strategies", IDRUGS, Current Drugs Ltd, GB, vol. 2, nº 9, 1999, pp. 848-852) da a conocer la modulación de mecanismos mitocondriales como objetivo potencial para la terapia en el tratamiento de la neurodegeneración. Worker (1999) también da a conocer la participación del glutamato específicamente en la pérdida de potencial de membrana mitocondrial a través de la acumulación de calcio intracelular. Según Worker (1999), la prevención de la acumulación de calcio intracelular puede prevenir la forma necrótica del daño por glutamato y se ha convertido en una estrategia terapéutica para la neurodegeneración. Sin embargo, Worker (1999) no menciona ninguna composición farmacéutica aceptable para el tratamiento de la neurodegeneración. Además, Worker (1999) tampoco menciona la ELA ni el tratamiento de la neurodegeneración por ELA en general como enfermedad neurodegenerativa.

Abramova y col. (véase Journal of Neuroscience Research, 15 de febrero de 2002, EE. UU., vol. 67, nº 4, pp. 494-500) dan a conocer la inhibición de la activación de la caspasa y la muerte celular inducida por iones metilpiridinio o péptidos beta amiloides en células de neuroblastoma humanas mediante R(+)- o S(-)-pramipexol en el tratamiento de la EA o la EP. Abramova y col. no hacen ninguna propuesta para el tratamiento de la ELA.

Cassarino y col. (véase Brain Research Reviews, vol. 29, nº 1, 1999, pp. 1-25) mencionan el estrés oxidativo como un importante factor de implicación en las principales enfermedades neurodegenerativas: EA, EP y ELA. Aunque Cassarino y col. (1999) dan a conocer la implicación mitocondrial en estas enfermedades y analizan las características patológicas, la cadena de transporte de electrones mitocondrial, el ensayo de estrés oxidativo por influencia enzimática, enzimas antioxidantes y sistemas de modelo cíbrido, Cassarino y col. (1999) no mencionan ninguna composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la neurodegeneración, en particular ninguna composición farmacéutica que incluya pramipexol para el tratamiento de la neurodegeneración por ELA.

Investigaciones recientes han revelado que un evento que probablemente influye en la muerte neuronal prematura asociada con la ELA es la presencia de genes mitocondriales mutados (ADN mitocondrial, ADNmt). Estas mutaciones ADNmt conducen a anomalías en el funcionamiento de las vías de producción de energía en las mitocondrias, que resultan en una generación excesiva de derivados de oxígeno perjudiciales conocidos como “especies de oxígeno...

1. Utilización de una cantidad eficaz de pramipexol para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), consistiendo el pramipexol en más de un 99% en R(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

2. Pramipexol en una cantidad eficaz para su utilización en el tratamiento de pacientes de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), consistiendo el pramipexol en más de un 99% en R(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6propilaminobenzotiazol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

3. Utilización según la reivindicación 1 o pramipexol según la reivindicación 2, consistiendo el pramipexol en R(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6propilaminobenzotiazol.

4. Utilización según la reivindicación 1 o pramipexol según la reivindicación 2, debiendo ser administrado el pramipexol en una cantidad eficaz para mitigar y/o prevenir o eliminar los síntomas asociados con la ELA mediante la reducción del estrés oxidativo en el individuo.

5. Utilización según la reivindicación 1 o pramipexol según la reivindicación 2, debiendo ser administrado el pramipexol y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para prevenir o reducir considerablemente la muerte celular neuronal mediante la reducción de la formación de especies de oxígeno reactivo (EOR) y/o la restauración parcial del potencial bioléctrico en correlación con las membranas mitocondriales y/o el bloqueo de las vías de muerte celular apoptósica.

6. Utilización según la reivindicación 1 o pramipexol según la reivindicación 2, debiendo ser administrada la composición farmacéutica o el pramipexol en una dosis de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 500 mg al día de R(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

7. Utilización según la reivindicación 1 o pramipexol según la reivindicación 2, debiendo administrarse el pramipexol en una cantidad de entre aproximadamente 3 mg/kg y aproximadamente 6 mg/kg al día.

8. Utilización según la reivindicación 1 o pramipexol según la reivindicación

5 2, debiendo administrarse el pramipexol por vía oral a humanos con ELA en dosis diarias entre 10 mg y 500 mg.

9. Utilización según la reivindicación 1 o pramipexol según la reivindicación 2, debiendo administrarse el pramipexol por una vía seleccionada de entre las vías tópica, oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, enteral, tópica, sublingual y rectal.

10. Utilización según la reivindicación 1 o pramipexol según la reivindicación 2, debiendo administrarse la composición de pramipexol en una dosis de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 500 mg al día de más de un 99% de R(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.