Benzotiofeno-nitrotiazolida y otros antimicrobianos de amplio espectro.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

W se selecciona de N,

C;

R3 es H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido, o aminoácido, en donde los grupos de R1 y R3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

R2 está ausente cuando W es N, o cuando W es C, R2 es H, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, nitro, cadena lateral de aminoácido, aminoácido, carbonilo y carboxi, en donde los grupos de R2 y R4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

R4 es nitro; y

R1 es**Fórmula**

en donde:

X e Y se selecciona cada uno de C y N, y cuando X es N, R8 está ausente y cuando Y es N, R9 está ausente;

o R1 es**Fórmula**

en donde:

X se selecciona de O, S, NH y NCH3;

R8 - R12 y R15 - R17 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido, aminoácido "-Z(CH2)nNR13R14",

R13 y R14 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido, en donde los grupos de R13 y R14 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

Z se selecciona de CH2, O, S, N;

n se selecciona de 1 a 6:

o R1 es**Fórmula**

en donde:

R35 - R39, R40 - R44 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido, y aminoácido;

X se selecciona de O y S;

en donde los grupos R8 - R12, R15 - R17, R35 - R39, R40 - R44 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Benzotiofeno-nitrotiazolida y otros antimicrobianos de amplio espectro Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas Esta solicitud tiene derecho a la prioridad de conformidad con 35 USC 119 (e) de la solicitud de patente provisional nº 61/161.796, presentada el 20 de marzo, 2009.

Declaración relativa a la investigación o desarrollo patrocinados por el gobierno federal

Esta invención se hizo en parte con el apoyo del gobierno de Estados Unidos con la subvención nº U01 A1075520 otorgada por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno de Estados Unidos tiene algunos derechos en la invención.

Antecedentes La nitazoxanida (NTZ; 2- (acetiloxi) -N- (5-nitro-2-tiazolil) benzamida) es un fármaco antiparasitario aprobado por la FDA para el tratamiento de infecciones por Giardia y Cr y ptosporidium en adultos y niños. Es un antiparasitario y antidiarreico de amplio espectro. La eficacia de la NTZ está limitada por su poca solubilidad y unión fuerte e inactivación por proteínas del suero.

Los estafilococos negativos a la coagulasa (CoNS) han surgido como importantes patógenos intrahospitalarios oportunistas que son la causa principal de las infecciones asociadas con catéteres y dispositivos permanentes. La capacidad de los CoNS, incluyendo la especie arquetípica Staphylococcus epidermidis, para producir enfermedad depende de su capacidad para adherirse a las superficies de polímero donde forman aglomeraciones celulares de multicapas, gruesas, conocidas como biopelículas. Los componentes principales de las biopelículas de S. epidermidis incluyen la poli-β-1, 6-N-acetil-D-glucosamina (PNAG, también conocida como PIA por polisacárido de adhesión intracelular) sintetizada por los productos de los genes ica, y proteínas de superficie tales como la proteína asociada a la acumulación Aap. La biopelícula contribuye a la persistencia limitando la eficacia de antibióticos y respuestas inmunitarias del hospedante. Las infecciones de la circulación sanguínea y el tracto urinario están clasificadas como la 2ª y 3ª causa respectivamente de muertes asociadas con la asistencia sanitaria en EE.UU. en 2002. Se insertan más de 5 millones de catéteres venosos centrales anualmente en EE.UU. y de las más de 200.000 infecciones de la circulación sanguínea adquiridas en la asistencia sanitaria que se producen anualmente, la mayoría se deben a catéter venoso central. Estas infecciones conducen a una mayor morbosidad, mortalidad, duración de las hospitalizaciones, y costes totales de la asistencia sanitaria.

Se han ensayado muchos fármacos y compuestos como inhibidores de biopelículas y algunos se han usado para revestir catéteres (p. ej., plata, minociclina, rifampina, platino, nitrofurantoína, clorhexidina y sulfadiazina) . Algunos ensayos aleatorizados han mostrado los beneficios de usar catéteres impregnados con antibiótico (s) en pacientes hospitalizados para reducir la colonización y las infecciones de la circulación sanguínea relacionadas con catéter (CRBSI) e incluyen: catéteres impregnados con clorhexidina-sulfadiazina de plata comparado con catéteres no impregnados; catéteres revestidos con rifampina-minociclina comparado con catéteres no revestidos; y catéteres impregnados con rifampina-minociclina comparado con catéteres con clorhexidina-sulfadiazina de plata.

La nitazoxanida (NTZ) es un producto terapéutico de 5-nitrotiazol que se usa para tratar una amplia variedad de infecciones bacterias parasitarias y anaerobias y está aprobada por la FDA para el tratamiento de infecciones por Cr y ptosporidium parvum y Giardia intestinalis en adultos y niños. El fármaco también muestra eficacia contra infecciones por Clostridium difficile. Estudios mecanísticos han mostrado que la NTZ es un potente inhibidor de la piruvato-ferredoxina oxidorreductasa y por lo tanto es activa contra todos los organismos (bacterias anaerobias y parásitos) que expresan esta enzima. Estudios mecanísticos pusieron de manifiesto que la forma aniónica del fármaco es biológicamente activa y se ha propuesto un mecanismo de abstracción de protón. Dicho mecanismo genérico puede explicar la amplia variedad de dianas biológicas descritas para este fármaco.

Estudios mecanísticos han mostrado que la NTZ es un potente inhibidor de PFOR interfiriendo con la función del cofactor pirofosfato de tiamina. La forma aniónica del fármaco abstrae un protón del complejo de TPP activado y de esta forma bloquea la catálisis del piruvato a acetil-CoA y CO2. La forma protonada de la NTZ es biológicamente inactiva. La especie estafilocócica usa la piruvato deshidrogenasa y no PFOR para catalizar la descarboxilación oxidativa del piruvato. Sin embargo, la reactividad química de la NTZ puede no estar limitada a la diana PFOR ya que se ha mostrado que el fármaco inhibe nitrorreductasas, proteína disulfuro isomerasas y otras dianas.

Las cepas de Escherichia coli enteroagregativas (EAEC) han surgido como una causa común de diarrea persistente y malnutrición entre niños y personas infectadas por VIH. Durante la infección, las EAEC típicamente se adhieren a la mucosa intestinal por adhesinas fimbriales que producen un patrón agregativo característico.

Las enfermedades diarreicas infecciosas son la segunda mayor causa global de morbilidad y mortalidad, y los episodios repetidos o prolongados de diarrea pueden retrasar el crecimiento de los niños infectados y deteriorar la cognición. La Organización Mundial de la Salud ha calculado que este retraso del crecimiento afecta a

aproximadamente 147 millones de niños en el mundo en desarrollo, donde cada niño menor de 5 años sufre una media de tres episodios diarreicos por año. Debido a la carga de morbilidad de la enfermedad diarreica, en especial durante la infancia temprana, se espera que terapias más eficaces ahorren muchos años de vida ajustados por discapacidad.

EAEC, identificada y descrita por primera vez como una E. coli diarreogénica en 1987, ha surgido como una causa principal de la diarrea aguda y persistente (≥ 14 días) entre niños, pacientes de SIDA, y viajeros internacionales en países en desarrollo e industrializados. En todo el mundo, EAEC da cuenta de 8-32% de los casos de diarrea aguda entre bebés y niños y de 20-30% de casos de diarrea persistentes. Los individuos contraen la infección lo más a menudo por vía fecal-oral consumiendo alimentos y agua contaminados o por una mala higiene.

La presentación clínica de la infección por EAEC a menudo consiste en diarrea acuosa, a veces con paso de sangre y moco, pero algunas infecciones son asintomáticas. Este fenómeno es probable que se deba a diferencias tanto en la susceptibilidad del hospedante como la heterogeneidad de la cepa. Los pacientes a menudo experimentan inflamación intestinal marcada por niveles elevados de lactoferrina fecal, y la infección por EAEC puede perpetuar la malnutrición infantil.

La patogénesis por EAEC es compleja y no se entiende del todo, en parte debido a la heterogeneidad de las cepas. En general, la patogénesis por EAEC implica 3 etapas: 1) adherencia a la mucosa intestinal, mediada por fimbrias de adherencia agregativa (AAF) ; 2) formación de biopelícula sobre la superficie de enterocitos del hospedante; y 3) liberación de toxinas de EAEC, provocación de una respuesta inflamatoria, secreción intestinal, y toxicidad de la mucosa, que da como resultado vesiculación de microvellosidades y extrusión de células epiteliales.

Se han implicado varios factores en la adherencia de la mucosa y formación de biopelícula. El más importante y mejor estudiado es el regulador transcripcional principal AggR, cuyo gen se encuentra en un plásmido pAA de 60-65 MDa en muchas, pero no en todas, las cepas de EAEC. AggR es activado en respuesta a señales ambientales tales como sodio bajo, oxígeno, pH y nutrientes y controla la expresión de varios plásmidos codificados por genes implicados en la biogénesis fimbrial, en particular aafA (nº de acceso en GenBank AF012835) , que codifica una subunidad estructural mayor de la variante AAF/II, expresada por la cepa patógena 042. Las fimbrias AAF/II se han descrito como haces de filamentos, en disposición semirrígida, de 5 nm de diámetro (7) , y se cree que median la adherencia a la mucosa colónica y a las superficies de poliestireno y vidrio. El AggR también controla la expresión de otros genes fimbriales (p. ej., AF/I, AAF/III) que son antigénicamente diferentes, algunos de los cuales pueden aglutinar eritrocitos o tener otros fenotipos productores de biopelículas.

Después de la adherencia, EAEC produce una biopelícula de mucosa que promueve la colonización y resiste la penetración de antimicrobianos. La biopelícula de la cepa 042 consiste en agregados gruesos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en donde:

W se selecciona de N, C;

R3 es H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido, o aminoácido, en donde los grupos de R1 y R3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo,

heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

R2 está ausente cuando W es N, o cuando W es C, R2 es H, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, nitro, cadena lateral de aminoácido, aminoácido, carbonilo y carboxi, en donde los grupos de R2 y R4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi,

acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

R4 es nitro; y

R1 es en donde: X e Y se selecciona cada uno de C y N, y cuando X es N, R8 está ausente y cuando Y es N, R9 está ausente;

o R1 es en donde:

X se selecciona de O, S, NH y NCH3;

R8 -R12 y R15 -R17 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido, aminoácido "-Z (CH2) nNR13R14",

R13 y R14 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo,

alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido, en donde los grupos de R13 y R14 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

Z se selecciona de CH2, O, S, N; n se selecciona de 1 a 6:

o R1 es en donde:

R35 -R39, R40 -R44 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido, y aminoácido;

X se selecciona de O y S;

en donde los grupos R8 -R12, R15 -R17, R35 -R39, R40 -R44 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, en donde W es N y R2 está ausente.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2 de fórmula (II) (a)

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde dicho compuesto es

5. Un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2 de fórmula (III) (a)

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es 7. Un compuesto de la reivindicación 5 de fórmula (III) (c)

en donde R18 -R24 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido, en donde los grupos de R18 -R24 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida,

tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

X se selecciona de O, S, NH y NCH3;

Y y Z se selecciona cada uno independientemente de C y N, y cuando Y es N, R18 está ausente y cuando Z es N, R19 está ausente.

8. Un compuesto de la reivindicación 5 de fórmula (III) (d) o (e)

en donde:

R25 -R29 y R30 -R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido, en donde los grupos de R25 -R29 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos donde los grupos sustituyentes son independientemente H, halógeno, hidroxi, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, amida, tiol, sulfona, sulfóxido, oxo, oxi, nitro, carbonilo, carboxi, cadena lateral de aminoácido y aminoácido;

X e Y se seleccionan independientemente de O, S, NH y NCH3.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde W es C y R2 es nitro.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R3 es H.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un kit para administrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, comprendiendo dicho kit al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, opcionalmente suministrado como una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, un aplicador, y un material de instrucciones para el uso del mismo.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, para usar en la prevención o tratamiento de una infección microbiana, tal como infección bacteriana, en particular de bacterias anaerobias, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Staphylococcus epidermidis o S. aureus.

15. Una composición que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en NTZ, TIZ, AMIX y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usar en la prevención o tratamiento de una infección vírica.

16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de la formación de biopelícula bacteriana, en donde dicho inhibidor de formación de biopelícula se selecciona del grupo de compuestos que consiste en NTZ, TIZ, AMIX, y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usar en la inhibición de la formación de biopelícula bacteriana.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en NTZ, TIZ, AMIX, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención o tratamiento de la hepatitis, tal como la hepatitis C, disentería amebiana o infección parasitaria anaerobia.

18. Un compuesto de la reivindicación 1, para usar en la prevención o tratamiento de una infección por micobacterias, tal como infección por M. tuberculosis.