Uso de antagonistas de ANGPTL3 para el tratamiento de enfermedades hepáticas.

Uso de un antagonista de Angptl3 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dañotisular asociado con una enfermedad hepática inflamatoria,

caracterizado por el exceso de expresión de Angptl3,en el que el antagonista de Angptl3 se une a Angptl3 o a la integrina αvß3 e inhibe la capacidad de Angptl3 paraunirse específicamente a y regular las respuestas celulares mediadas por la integrina αvß3, y en el que elantagonista es:

a) un anticuerpo, en el que el anticuerpo es un anticuerpo dirigido contra Angptl3 o un anticuerpo dirigido contra laintegrina αvβ3;

b) una inmunoadhesina, en el que la inmunoadhesina comprende la región de unión al ligando de la integrina αvβ3fusionada con una secuencia de inmunoglobulina o la región de unión al receptor de Angptl3 fusionada con unasecuencia de inmunoglobulina; o

c) una combinación de un péptido que comprende la SEQ ID NO: 14, un péptido que comprende la SEQ ID NO: 15 yun péptido que comprende la SEQ ID NO: 17.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/036865.

Solicitante: GENENTECH, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO CALIFORNIA 94080-4990 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: FERRARA, NAPOLEONE, PISABARRO,MARIA,TERESA, GERBER,HANS-PETER, KOWALSKI,JOE, SHERMAN,DANIEL ERIC.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/17 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07K14/515 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factor angiogénico; Angiogenina.
  • C07K16/22 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra factores de crecimiento.
  • C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/15 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).

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Fragmento de la descripción:

Uso de antagonistas de ANGPTL3 para el tratamiento de enfermedades hepáticas.

Campo de la invención [0001] La presente descripción se refiere a polipéptidos Angptl3, así como a procedimientos y medios para hacer y usar dichas moléculas de proteína, y a anticuerpos que se unen a los polipéptidos Angptl3.

Descripción de la técnica relacionada [0002] El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos es un requisito previo durante los procesos fisiológicos normales del desarrollo embrionario y posnatal. Dicha proliferación de nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares preexistentes, un proceso denominado angiogénesis, tiene además una función clave en el desarrollo patológico de tumores sólidos, retinopatías diabéticas, psoriasis, inflamación y artritis reumatoide (Ferrara, Recent Prog. Horm. Res. 55:15-35 (2000) , discusión 35-6) .

La angiogénesis no solo depende de factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , sino que también le influyen las moléculas de adhesión celular (CAM) , incluyendo integrinas. La inactivación de diferentes genes que codifican receptores de adhesión específicos o la administración de anticuerpos de bloqueo en modelos animales, tienen efectos profundos en la respuesta angiogénica de las células endoteliales (Elicieri y Cheresh, Mol. Med., 4:741-50 (1998) ) .

La familia de proteínas de adhesión celular integrinas está compuesta de 15 subunidades α y 8 β que son expresadas en al menos 22 combinaciones heterodímeras αβ diferentes (Byzova y col., Mol. Cell., 6 (4) :851-60 (2000) ) . Entre estas, al menos seis (avr3, avr5, a5r1, a2r1, avr1 y a1r1) de las combinaciones se han implicado en la angiogénesis (Hynes y Bader, Thromb. Haemost., 78 (1) :83-7 (1997) ; Hynes y col., Braz. J. Med. Biol. Res., 32 (5) :501-10 (1999) ) . Las integrinas facilitan la adhesión celular a y la migración en las proteínas de la matriz

extracelular encontradas en espacios intercelulares y membranas basales.

La integrina avr3 es un receptor para una amplia variedad de proteínas de la matriz extracelular incluyendo vitronectina, fibronectina, fibrinógeno, laminina, colágeno, factor de Van Willebrand, osteopontina y un fragmento de MMP2 (PEX) entre otros (para una revisión véase Eliceiri y Cheresh, Cancer J. Sci. Am. 6 Suppl 35 3:S245-9 (2000) ) . A pesar de su comportamiento de unión a ligando promiscuo, avr3 no es expresada ampliamente en tejidos de adultos, se encuentra en algunas células de músculo liso vascular, intestinal y uterino (Brem y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 35:3466-74 (1994) ) . Este receptor también es expresado en algunos leucocitos activados, en macrófagos y osteoclastos, donde tienen una función crucial durante la resorción ósea (McHugh, y col,

J. Clin. Invest., 105:433-40 (2000) ) . De forma más destacada, avr3 está regulada en exceso en células endoteliales expuestas a hipoxia y citoquinas tales como el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) (Suzuma y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39:1029-35 (1998) ; Walton y col., J. Cell. Biochem., 78:674-80 (2000) ) . In vivo se observó la expresión aumentada de avr3 en célula vasculares en tejidos de granulación tumoral, durante la curación de heridas, degeneración macular y otras enfermedades neovasculares. En una variedad de modelos in vitro e in vivo de angiogénesis tumoral, el bloqueo de avr3 con anticuerpos monoclonales o antagonistas de ligando, conduce 45 a la formación reducida de vasos sanguíneos (Brooks y col., Cell 79:1157-64 (1994) ; Eliceiri y Cheresh, Mol. Med. 4:741-50 (1998) ) .

Aunque hay un gran número de publicaciones que se centran en el mecanismo implicado en la regulación de la angiogénesis en afecciones patológica tales como el crecimiento tumoral o la formación de vasos 50 colateral después de isquemia miocárdica, sorprendentemente se sabe poco sobre la función del proceso angiogénico durante la regeneración hepática. Después de hepatectomía parcial (PH) , tanto los hepatocitos como las células no parenquimatosas expresaban ARNm del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Mochida y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 226:176-9 issn: 0006-291x (1996) ) , lo que implica que el VEGF, mediante la inducción de la angiogénesis, puede tener una función en la regeneración hepática. Sin embargo, los antisueros 55 neutralizantes contra VEGF no alteran las tasas de recuperación después de lesión, pero conducen a una reducción de las células endoteliales y hepatocitos que proliferan, en este modelo (Taniguchi y col., J. Histochem. Cytochem. 49:121-30 (2001) ) . En apoyo de esto, la adición del inhibidor de la angiogénesis TNP-470 no perjudica curación de herida después de hepatectomía, sugiriendo que no es necesaria la angiogénesis sensible a TNP470 durante la regeneración hepática (Tanaka y col., Br. J. Surg., 83 (10) :1444-7 (1996) ) . El documento WO00/53757A describe Angptl3 entre otros polipéptidos y se refiere a agonistas y antagonistas del mismo en composiciones farmacéuticas para tratar trastornos cardiovasculares, endoteliales y angiogénicos.

Es necesario identificar nuevos factores que estén implicados en la regeneración hepática, y en 5 particular en el proceso de angiogénesis durante la regeneración hepática.

Resumen de la invención [0008] La presente invención se refiere a medios, como se define en las reivindicaciones, para tratar el daño tisular caracterizado por el exceso de expresión de Angptl3 por tratamiento del tejido con un antagonista de Angptl3 de SEQ ID NO: 2 o un homólogo de mamífero del mismo. En una realización, el tratamiento incluye la prevención y más específicamente la prevención del avance del daño tisular.

En una realización preferida, el tejido es tejido hepático humano. El antagonista es preferiblemente un antagonista de Angptl3 de SEQ ID NO: 2. El daño tisular está asociado con la inflamación. La inflamación preferiblemente está asociada con un enfermedad hepática crónica seleccionada del grupo que consiste en cirrosis hepática, fibrosis hepática, hepatitis crónica, hepatitis vírica A, B, C, D, E y G, daño hepático metabólico tóxico, hígado graso, lesión por isquemia-reperfusión del hígado y septicemia. La cirrosis hepática es cirrosis hepática alcohólica o cirrosis biliar primaria (CBP) . La hepatitis se selecciona del grupo que consiste en hepatitis autoinmune crónica, hepatitis alcohólica crónica y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) .

En otra realización, el antagonista es un anticuerpo dirigido contra Angptl3, un anticuerpo dirigido contra avr3 o una inmunoadhesina. El anticuerpo es preferiblemente un anticuerpo monoclonal, un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo monocatenario, que se selecciona del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab’,

F (ab’) 2 y Fv. El anticuerpo monoclonal es preferiblemente quimérico, humanizado o humano. La inmunoadhesina comprende al menos la región de unión al ligando de avr3 fusionada con una secuencia de inmunoglobulina o comprende al menos la región de unión al receptor de Angptl3 usada contra una secuencia de inmunoglobulina.

En el presente documento se describe un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad hepática crónica en un sujeto mamífero, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un antagonista de Angptl3 de SEQ ID NO: 2, o un homólogo de mamífero del mismo. En una realización, el sujeto mamífero es un ser humano. El tratamiento incluye la prevención, y más específicamente la prevención del avance de la enfermedad hepática. El antagonista administrado es un antagonista de Angptl3 de SEQ ID NO: 2 o un anticuerpo, en particular, un anticuerpo dirigido contra Angptl3 o un anticuerpo dirigido contra avr3. La enfermedad

crónica del hígado se caracteriza por la expresión elevada de Angptl3. La enfermedad hepática se selecciona del grupo que consiste en cirrosis hepática, fibrosis hepática, hepatitis crónica, hepatitis vírica A, B, C, D, E y G, daño hepático metabólico tóxico, hígado graso, lesión por isquemia-reperfusión del hígado y septicemia.

En el presente documento se describe un procedimiento para tratar la enfermedad hepática aguda, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80% con la secuencia de Angptl3 humano de SEQ ID NO: 2, o un agonista del mismo. En una realización, el sujeto mamífero es un ser humano. El tratamiento incluye la prevención y más específicamente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un antagonista de Angptl3 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el daño tisular asociado con una enfermedad hepática inflamatoria, caracterizado por el exceso de expresión de Angptl3,

en el que el antagonista de Angptl3 se une a Angptl3 o a la integrina avr3 e inhibe la capacidad de Angptl3 para unirse específicamente a y regular las respuestas celulares mediadas por la integrina avr3, y en el que el antagonista es:

a) un anticuerpo, en el que el anticuerpo es un anticuerpo dirigido contra Angptl3 o un anticuerpo dirigido contra la 10 integrina avr3;

b) una inmunoadhesina, en el que la inmunoadhesina comprende la región de unión al ligando de la integrina avr3 fusionada con una secuencia de inmunoglobulina o la región de unión al receptor de Angptl3 fusionada con una secuencia de inmunoglobulina; o c) una combinación de un péptido que comprende la SEQ ID NO: 14, un péptido que comprende la SEQ ID NO: 15 y un péptido que comprende la SEQ ID NO: 17.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad hepática inflamatoria comprende cirrosis hepática, fibrosis hepática, hepatitis crónica, hígado graso, lesión por isquemia-reperfusión, septicemia o daño hepático metabólico tóxico.

3. El uso de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que la enfermedad hepática inflamatoria es daño hepático metabólico tóxico o hígado graso. 25

4. El uso de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que la cirrosis hepática es cirrosis hepática alcohólica o cirrosis biliar primaria.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el anticuerpo dirigido contra Angptl3 o

el anticuerpo dirigido contra la integrina avr3, es un anticuerpo monoclonal, fragmento de anticuerpo de unión al antígeno, o anticuerpo monocatenario.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo quimérico,

anticuerpo humanizado o anticuerpo humano. 35

7. El uso de la reivindicación 5, en el que el fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab, Fab’, F (ab’) 2 o Fv.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que prevenir comprende prevenir el 40 avance de la enfermedad hepática.

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el Angptl3 comprende una o más regiones de los aminoácidos 281 a 293, 415 a 430 o 442 a 460 de la SEQ ID NO: 2.

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el Angptl3 comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el Angptl3 es codificado por un polinucleótido que comprende una secuencia de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1. 50

12. Un antagonista de Angptl3 para usar en el tratamiento o prevención de daño tisular asociado con una enfermedad hepática inflamatoria, caracterizado por el exceso de expresión de Angptl3, en el que el antagonista de Angptl3 se une a Angptl3 o a la integrina avr3 e inhibe la capacidad de Angptl3 para unirse específicamente a y regular las respuestas celulares mediadas por la integrina avr3, y en el que el antagonista es:

a) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo del mismo, en el que el anticuerpo es un anticuerpo dirigido contra Angptl3 o un anticuerpo dirigido contra la integrina avr3;

b) una inmunoadhesina, en el que la inmunoadhesina comprende la región de unión al ligando de la integrina avr3 fusionada con una secuencia de inmunoglobulina o la región de unión al receptor de Angptl3 fusionada con una secuencia de inmunoglobulina; o c) una combinación de un péptido que comprende la SEQ ID NO: 14, un péptido que comprende la SEQ ID NO: 15 y 5 un péptido que comprende la SEQ ID NO: 17.

13. El antagonista para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad hepática inflamatoria comprende cirrosis hepática, fibrosis hepática, hepatitis crónica, hígado graso, lesión por isquemiareperfusión, septicemia o daño hepático metabólico tóxico.

14. El antagonista para usar de acuerdo con la reivindicación 12 o reivindicación 13, en el que la enfermedad hepática inflamatoria es daño hepático metabólico tóxico o hígado graso.

15. El antagonista para usar de acuerdo con la reivindicación 12 o reivindicación 13, en el que la cirrosis 15 hepática es cirrosis hepática alcohólica o cirrosis biliar primaria.

16. El antagonista para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el anticuerpo dirigido contra Angptl3 o el anticuerpo dirigido contra la integrina avr3, es un anticuerpo monoclonal, fragmento de anticuerpo de unión al antígeno, o anticuerpo monocatenario.

17. El antagonista para usar de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo quimérico, anticuerpo humanizado o anticuerpo humano.

18. El antagonista para usar de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el fragmento de anticuerpo es 25 un fragmento Fab, Fab’, F (ab’) 2 o Fv.

19. El antagonista para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en el que prevenir comprende prevenir el avance de la enfermedad hepática.

20. El antagonista para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en el que el Angptl3 comprende una o más regiones de los aminoácidos 281 a 293, 415 a 430 o 442 a 460 de la SEQ ID NO: 2.

21. El antagonista para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, en el que el

Angptl3 comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. 35

22. El antagonista para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, en el que el Angptl3 es codificado por un polinucleótido que comprende una secuencia de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1.


 

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