Tratamiento mejorado del cáncer con glutamina.

Uso de glutamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de unmedicamento para la prevención de la metástasis en un sujeto mamífero aquejado de cáncer.

Tratamiento mejorado del cáncer con glutamina Antecedentes de la invención La absorción de biomoléculas, tales como aminoácidos y proteínas, es crítica para la función celular. Aproximadamente el 75 por ciento de los sólidos en el cuerpo de los mamíferos son proteínas, incluyendo enzimas, polipéptidos tales como citocinas, nucleoproteínas, proteínas de transporte y proteínas estructurales. Los constituyentes funcionales principales de estas proteínas, los aminoácidos, polipéptidos y aminoácidos aislados, son también importantes para las funciones metabólicas celulares. El aminoácido glutamina, por ejemplo, sirve para funciones importantes en el metabolismo, incluyendo el transporte de carbono y nitrógeno entre tejidos. Es un precursor para la gluconeogénesis hepática y renal, así como para la síntesis de urea en el hígado y la producción de amonio en el riñón. Varios tipos de células, particularmente las células de la mucosa intestinal, también utilizan grandes cantidades de glutamina como su fuente principal de combustible respiratorio.

Se ha demostrado la eficacia de la complementación con aminoácidos para el tratamiento de una variedad de trastornos psicológicos. La complementación con D-serina, por ejemplo, aumenta los efectos beneficiosos de los antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia. (Tsai, G., et al., Biol. Psychiatr y (1998) 44 (11) : 1081-1089) . Se ha mostrado que la complementación con L-triptófano o 5-hidroxitriptófano mejora los síntomas de depresión, ansiedad, insomnio y dolor en pacientes con fibromialgia. (Juhl, J.H., Altern. Med. Rev. (1998) 3 (5) : 367-375) . La complementación de la dieta con 8 aminoácidos esenciales y 9 no esenciales proporcionó una salud, tono y estado de ánimo mejorados en pacientes de diálisis, en los que la malnutrición de proteínas es un problema común. (Mastroiacovo, P., et al., Clin. Ther. (1993) 15 (4) : 698-704) . También se ha sugerido la complementación nutricional con ácido aspártico para el tratamiento de la enfermedad de Canavan, un trastorno genético autosómico recesivo poco común que da como resultado muerte en el plazo de varios años de la aparición. (Baslow, M.H., et al., J. Mol. Neurosci. (1997) 9 (2) : 109-125) . También se ha demostrado que la L-lisina tiene uso terapéutico para lesiones asociadas con virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1) . (Ayala, E. Y D. rokorian, J. Med. Virol. (1989) 28 (1) : 16-20) .

Se ha mostrado que la complementación con glutamina proporciona numerosos beneficios, incluyendo la estimulación de determinadas células del sistema inmunitario y la promoción general del crecimiento celular. El agotamiento de la glutamina da como resultado atrofia de tejido epitelial, con translocación bacteriana asociada. La complementación clínica de glutamina reduce la atrofia epitelial y acelera la recuperación.

Se ha propuesto la complementación con glutamina de la dieta para el tratamiento de pacientes que se recuperan de una cirugía o que padecen septicemia, inflamación, quemaduras o traumatismos. La administración tópica, habitualmente en forma de una disolución de “enguajar y tragar” para uso oral para reparar el tejido epitelial dañado de úlceras esofágicas o bucales, puede ser eficaz en muchos pacientes que se han sometido a trasplante de médula ósea o quimioterapia. (Skubitz, et al., J. Lab. Clin. Med. (1996) 127 (2) : 223-8; Anderson, et al, Bone Marrow Transplant (1998) 22 (4) : 339-44) .

La complementación con glutamina puede ser beneficiosa para la terapia contra el cáncer por sus resultados tanto directos como indirectos. Se ha mostrado que la complementación con glutamina aumenta la liberación de glutatión a partir del intestino en ratas Fisher-344. (Cao, Y., et al., J. Parenter. Enteral Nutr. (1998) 22 (4) : 224-227) . Cuando se administra conjuntamente con o bien radiación o bien quimioterapia, se ha demostrado que la glutamina aumenta la selectividad de cualquier terapia para células tumorales. (Klimberg, N. y J. McClellan, Am. J. Surg. (1996) 172 (5) : 418-424) . En un estudio, el crecimiento tumoral en ratas que recibieron glutamina, o bien mediante sonda nasogástrica o bien como aditivo alimenticio, disminuyó en un 40% en el plazo de tres semanas. (Fahr, M., et al., J. Parenter. Enteral Nutr. (1994) 18 (6) : 471-476) . En un estudio aparte, la pérdida de volumen tumoral en ratas que recibieron metotrexato casi se dobló cuando se añadió glutamina a la dieta. (Klimberg, N., et al., J. Parenter. Enteral Nutr. (1992) 16 (supl. 6) : 83S-87S) . La disminución del crecimiento tumoral en ratas con complementación de glutamina se ha correlacionado con mayor actividad de células citotóxicas naturales, presumiblemente debido a la supresión mediada por glutatión de la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) . (Klimberg, N., et al, J. Surg. Res. (1996) 63 (1) : 293-297) .

Se describen formulaciones para la administración de aminoácidos, particularmente glutamina, en la solicitud de patente provisional estadounidense n.º 60/134.442 presentada el 17 de mayo de 1999.

La eficacia de la complementación con aminoácidos ha sido limitada en algunos individuos debido a envejecimiento o enfermedad. La complementación eficaz con determinados aminoácidos está limitada adicionalmente en grados variables por la baja solubilidad acuosa y captación celular limitada de algunos aminoácidos. La glutamina, por ejemplo, presenta una baja solubilidad en agua (48 g/l a 30ºC, 26 g/l a 18ºC, 18 g/l a 0ºC; The Merck Index. 12ª edición) y una baja estabilidad química en disolución acuosa (11 días a 22-24ºC) . (Cardona, P., Nutr. Hosp. (1998) 13 (1) : 8-20) .

El transporte de moléculas pequeñas al interior de diversos tipos de células está controlado por sistemas de transporte alternos, lo que hace más difícil idear métodos para aumentar la captación celular al interior de tipos de células particulares. A pesar de la necesidad de métodos para potenciar la captación de aminoácidos y otras moléculas pequeñas, no se han descrito métodos para aumentar la absorción directa inicial de aminoácidos, péptidos y otros compuestos al interior de células tales como células epiteliales, el tipo de células inicialmente responsables de la captación inicial de muchos compuestos bioactivos.

Por tanto, existe una necesidad continuada de aumentar la captación celular de compuestos bioactivos al interior de células de mamíferos.

El cáncer es la segunda causa de muerte en los Estados Unidos. Hay una necesidad de prevenir y tratar cánceres en general y tipos particulares de cáncer, tales como cáncer de mama.

Las herramientas principales para el tratamiento del cáncer son radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, estas herramientas a menudo no pueden detener o revertir la progresión del cáncer. Además, tanto la quimioterapia como la radiación tienen efectos secundarios que limitan la calidad de vida para los pacientes con cáncer y a menudo requieren acortar el tratamiento.

Por tanto, existe una necesidad continuada de tratar el cáncer, potenciar la eficacia de tratamientos actuales para el cáncer, prevenir la recidiva y metástasis del cáncer y aliviar los efectos secundarios de la quimioterapia y radioterapia.

El documento WO 00/69470 da a conocer que la complementación con glutamina puede ser beneficiosa para la terapia contra el cáncer, entre otros en combinación con el agente quimioterápico metotrexato.

Sumario Se describen métodos de prevención de diversos estados, particularmente cáncer y estados asociados con el tratamiento del cáncer, mediante la administración de glutamina. Una realización de la invención proporciona el uso de glutamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para la prevención de la metástasis en un sujeto mamífero aquejado de cáncer. Otras realizaciones de la invención proporcionan el uso en la prevención de recidiva del cáncer y el uso en la inhibición de la aparición de cáncer en un mamífero.

Se ha encontrado inesperadamente que la eficacia de la glutamina en estas aplicaciones puede potenciarse mediante la administración conjunta de una cantidad eficaz de un hidrato de carbono, tal como un sacárido.

Se sabe que varias proteínas promueven o inhiben la proliferación de células cancerígenas, o alternativamente la apoptosis (muerte celular programada) . Los inventores han descubierto que la administración de glutamina aumenta los niveles de proteínas proapoptóticas tales como Bad, Bax, p21 y caspasa-3, y disminuye los niveles de proteínas que son antiapoptóticas o promueven la proliferación de células cancerígenas, tales como Bcl-2, IGF-1, IGF-1R y Akt.

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1. Uso de glutamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para la prevención de la metástasis en un sujeto mamífero aquejado de cáncer.

2. Uso de glutamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento oral para la prevención de recidiva del cáncer en un sujeto mamífero en remisión del cáncer o que está sometiéndose a terapia anticancerígena.

3. Uso de glutamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidrato de carbono en la preparación de un medicamento oral para inhibir la aparición de cáncer en un sujeto mamífero en riesgo de desarrollar cáncer, en el que la razón en peso de hidrato de carbono total con respecto a glutamina en el medicamento es de 0, 5:1 a 50:1.

4. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento también comprende hidrato de carbono en donde la razón en peso de hidrato de carbono total con respecto a glutamina en el medicamento es de 0, 5:1 a 50:1.

5. Uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que el hidrato de carbono comprende uno o más monosacáridos o disacáridos.

6. Uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que el hidrato de carbono comprende un alcohol de azúcar.

7. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que el medicamento comprende no más de 5 aminoácidos que se producen de manera natural distintos de glutamina.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que el medicamento no comprende aminoácidos que se producen de manera natural distintos de glutamina.