Compuestos inhibidores de PARP, composiciones y métodos de uso.

El compuesto 37 **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o hidrato del mismo

Compuestos inhibidores de PARP, composiciones y métodos de uso Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de tetraaza fenalen-3-ona que inhiben poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Antecedentes

La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima nuclear poli(adenosina 5-difosfo-ribosa) polimerasa ["poli(ADP-hbosa) polimerasa" o "PARP", que también se denomina ADPRT (NAD:protefna (ADP-ribosil-transferasa (polimerizante)) y PARS (poli(ADP-ribosa) sintetasa), y proporciona compuestos y composiciones que contienen los compuestos descritos. Además, la presente invención proporciona métodos de uso de los inhibidores de PARP descritos para tratar cáncer.

Hay un considerable interés en el desarrollo de inhibidores de PARP como quimiosensibilizadores para uso en terapia contra el cáncer y limitar el daño celular tras isquemia o estrés endotóxico. En particular, la potenciación de la citotoxicidad de temozolomida observada en estudios preclínicos con inhibidores de PARP-1 potentes refleja la inhibición de la reparación por escisión de bases y la citotoxicidad subsiguiente debido al procesamiento incompleto de N7-met¡lguan¡na y N3-metiladenina. Existe ahora un cuerpo de datos preclínicos que demuestran que la citotoxicidad de temozolomida está potenciada por la coadministración de un inhibidor de PARP ya sea in vitro o in vivo. Plummer, et al., Clin. Cáncer Res., 11(9), 342 (25).

Temozolomida, un agente metilante del ADN, induce daño al ADN, que se repara mediante reparación por escisión de bases dependiente de 6-aiquiiguanina alquiltransferasa (ATasa) y poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1). La temozolomida es un agente alquilante del ADN monofuncional oralmente disponible usado para tratar gliomas y melanoma maligno. La temozolomida es absorbida rápidamente y sufre ruptura espontánea para formar el monometil triazeno activo, 5-(3-metil-1-triazeno)imidazol-4-carboxamida. El monometil triazeno forma varios productos de metilación del ADN, siendo las especies predominantes N7-metilguanina (7%), N3-metiladenina (9%), y 6-met¡lguan¡na (5%). Excepto que se repare mediante Oe-alquilguanina alquiltransferasa, la 6-metilguanina es citotóxica debido al desemparejamiento con timina durante la replicación del ADN. Esta pérdida de emparejamiento es reconocida en la hebra hija mediante proteínas de reparación desemparejadas y la timina cortada. Sin embargo, excepto que el nucleótido O-metilguanina original en la hebra progenitora se repare mediante eliminación del aducto metílico mediada por ATasa, la timina se puede reinsertar. Rondas inútiles repetitivas de escisión e incorporación de timina opuesta a un nucleótido de 6-metilguanina sin reparar provoca un estado de ruptura persistente de la hebra y la rama MutS del sistema de reparación del desemparejamiento señala la detención del ciclo celular G2-M y el inicio de la apoptosis. Los productos de la alquilación de los nucleótidos N7-metilguanina y N3-metiladenina cuantitativamente más importantes formados por temozolomida son reparados rápidamente mediante reparación por escisión de bases. Plummer, et al., Clin. Cáncer Res., 11(9), 342 (25).

La quimiosensibilización por inhibidores de PARP no está limitada a temozolomida. Los fármacos citotóxicos, generalmente, o la radiación pueden inducir activación de PARP-1, y se ha demostrado que los inhibidores de PARP-1 pueden potenciar el daño al ADN y los efectos citotóxicos de la quimioterapia y la irradiación. Kock, et al., 45 J. Med. Chem. 4961 (22). La reparación del ADN mediada por PARP-1 en respuesta a agentes que dañan el ADN representa un mecanismo para la resistencia a fármacos en tumores, y se ha demostrado que la inhibición de esta enzima potencia la actividad de la radiación ionizante y vahos agentes antitumorales citotóxicos, incluyendo temozolomida y topotecán. Suto et al., en la patente U.S. n° 5.177.75, describe varias ¡soquinolinas usadas para potenciar los efectos letales de la radiación ionizante o de agentes quimioterapéuticos sobre células tumorales. Weltin et al., "Effect of 6(5H)-Phenanthr¡dinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-43 (1994), describen la inhibición de la actividad de PARP, la proliferación reducida de células tumorales, y un efecto sinérgico notable cuando células tumorales se cotratan con un fármaco alquilante. De este modo, PARP-1 es una diana terapéutica potencialmente importante para potenciar terapias contra el cáncer que dañan el ADN.

Los inhibidores de PARP también pueden inhibir el crecimiento de células que tienen defectos en la ruta de recombinación homologa (HR) de la reparación del ADN bicatenario. Véanse Bryant et al., "Specific killing of BRCA2-def¡c¡ent tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase", Nature 434, 913 (25); Farmer et al., "Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy", Nature 434, 917 (25). Este efecto opera sin la presencia de quimiosensibilizadores. Id. Estados conocidos asociados con defectos de HR incluyen defectos de BRCA-1, defectos de BRCA-2, y cánceres asociados con anemia de Fanconi. McCabe et al., "Deficiency ¡n the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibition", Cáncer Res. 66. 819 (26). Las proteínas que se han identificado como asociadas con anemia de Fanconi incluyen FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL, y FANCM. Id. Para repasos, véanse Zaremba et al., "PARP Inhibitor Development for Systemic Cáncer Targeting", Anti-Cancer Agents ¡n Medicinal Chemistry 7, 515 (27) y Lewis et al., "Clinical poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors for the

treatment of cáncer", Curr. Opin. Investigational Drugs 8, 161 (27).

Se han descrito grandes números de inhibidores de PARP conocidos en Banasik et al., "Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)-Transferase", J. Biol. Chem., 267:3, 1569-75 (1992), y en Banasik et al., "Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec. Cell. Biochem., 138:185-97 (1994). Sin embargo, el uso eficaz de estos inhibidores de PARP, de las formas discutidas anteriormente, se ha limitado por la producción concurrente de efectos secundarios no deseados. Véase Milam et al., "Inhibitors of Poly(Adenosine Diphosphate-Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes", Science, 223:589-91 (1984).

Además de lo anterior, se han dado a conocer inhibidores de PARP y se han descrito en las siguientes solicitudes de patentes internacionales: WO /424; WO /397; WO, /3914; WO 99/11623; WO 99/11628; WO 99/11622; WO 99/59975; WO 99/11644; WO 99/11945; WO 99/11649; y WO 99/59973. Li y Zhang han publicado una revisión exhaustiva del estado de la técnica en IDrugs 21, 4 (7): 84-812 (PharmaPress Ltd ISSN 1369-756).

La capacidad de los inhibidores de PARP para potenciar la letalidad de agentes citotóxicos al quimiosensibilizar células tumorales a los efectos citotóxicos de agentes quimioterapéuticos se ha dado a conocer en, entre otros, los documentos US 22/28815; US 23/134843; US 24/67949; White AW, et al., 14 Bioorg. and Med. Chem Letts. 2433 (24); Canon Koch SS, et al., 45 J. Med. Chem. 4961 (22); Skalitsky DJ, et al., 46 J. Med. Chem. 21 (23); Farmer H, et al., 434 Nature 917 (14 de abril de 25); Plummer ER, et al., 11(9) Clin. Cáncer Res. 342 (25); Tikhe JG, et al., 47 J. Med. Chem. 5467 (24); Griffin R.J., et al., documento WO 98/3382; y Helleday T, et al., documento WO 25/1235.

La inducción de neuropatía periférica es un factor común a la hora de limitar la terapia con agentes quimioterapéuticos. Quasthoffy Hartung, J. Neurology, 249, 9-17 (22). La neuropatía inducida por quimioterapia es un efecto secundario encontrado después del uso de muchas de las quimioterapias convencionales (por ejemplo, Taxol, vincristina, cisplatino) y quimioterapias más nuevas (por ejemplo velcade, epotilona). Dependiendo de la sustancia usada, puede resultar una neuropatía sensorial y dolorosa pura (con cisplatino, oxaliplatino, carboplatino) o una neuropatía sensorimotora mixta con o sin implicación del sistema nervioso autónomo (con vincristina, taxol, suramina). La neurotoxicidad depende de la dosis acumulativa total y del tipo de fármaco usado. En casos individuales, la neuropatía puede desarrollarse incluso después de una única aplicación del fármaco. La recuperación a partir de los síntomas es a menudo incompleta, y se requiere un período de regeneración prolongado para restaurar la función. Hasta ahora, hay disponibles pocos fármacos para prevenir o curar de forma fiable la neuropatía inducida por quimioterapia.

Continúa existiendo la necesidad de inhibidores de PARP eficaces y potentes que potencien... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 37

una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o hidrato del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o hidrato del compuesto 37.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 37.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que la sal farmacéuticamente aceptable comprende un ácido orgánico.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 37.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende además un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón-alfa, ¡nterferón-beta, ¡nterferón-gamma, interleucina 2, irinotecán, paclitaxel, topotecán, un taxoide, dactinomicina, danorrubicina, 4-desoxidoxorrubicina, bleomicina, pilcamicina, mitomicina, neomicina, gentamicina, etopósido, 4-OH ciclofosfamida, un complejo de coordinación de platino, y sus mezclas.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicho agente quimioterapéutico es temozolomida o una sal de la misma.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para uso en la quimiosensibilización o radiosensibilización de células cancerosas en un mamífero que necesita quimioterapia o terapia de radiación, respectivamente.

1. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 9, en el que dicho mamífero es un ser humano.

11. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 ó 1, en el que las células cancerosas se seleccionan del grupo que consiste en tumores que producen ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma hodgkiniano, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (microcítico y/o no microcítico), efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer de ovario (de células germinales), cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejidos blandos, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasias trofoblásticas, cáncer de útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para uso en el tratamiento de un mamífero que tiene cáncer caracterizado por tener un defecto en la ruta de recombinación homologa (HR) de la reparación del ADN bicatenario.

13. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 12, en el que dicho mamífero es un ser humano.

14. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 ó 13, en el que el cáncer tiene un fenotipo seleccionado del grupo que consiste en i) un defecto de BRCA-1, ii) un defecto de BRCA-2, i¡¡) un defecto de BRCA-

1 y BRCA-2, y iv) anemia de Fanconi.

15. El compuesto o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de mama o cáncer ovárico.