Compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para la inhibición de PARP.

Un compuesto de fórmula:

en la que

R1 es H, halógeno, alcoxi C1-C6 o alquilo lineal o ramificado C1-C6;

R2 es H, halógeno, alcoxi C1-C6 o alquilo lineal o ramificado C1-C6;

R3 es H; y

R4 es independientemente H, amino, -CO-NH-NH2, CH2R6 o CH2NR6R7 en la que R6 y R7 son cada unoindependientemente alquilo C1-C6 sustituido con hidrógeno, alquilo, fenilo o heterocicloalquilo.

Compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para la inhibición de PARP

Esta solicitud se basa en, y reivindica beneficios de prioridad nacional bajo 35 U.S.C. §119 (e) a partir de la solicitud provisional n.º 60/473.475, presentada el 28 de mayo de 2003, de la que todo el contenido está incorporado en el presente documento por referencia.

La presente invención proporciona compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para la inhibición de la enzima nuclear poli (adenosin 5'-difosfo-ribosa) polimerasa ["poli (ADP-ribosa) polimerasa" o "PARP", que también se denomina ADPRT (NAD:proteína (ADP-ribosil transferasa (polimerizante) ) , pADPRT (poli (ADP-ribosa) transferasa) y PARS (poli (ADP-ribosa) sintetasa) . Además, la presente invención proporciona métodos de uso de inhibidores de PARP de la invención para evitar y/o tratar daño tisular que resulta del daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis; daño tisular neuronal que resulta de, por ejemplo, lesión por isquemia y reperfusión, tal como apoplejía 15 isquémica cerebral, traumatismo craneal o lesión de médula espinal; trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, tales como, por ejemplo, enfermedades de Parkinson o de Alzheimer y esclerosis múltiple; para evitar o tratar apoplejía vascular; para tratar o evitar trastornos cardiovasculares, tales como, por ejemplo, infarto de miocardio; para tratar otras afecciones y/o trastornos, tales como, por ejemplo, degeneración muscular relacionada con la edad, sida y otras enfermedades de senescencia inmunitaria, artritis, aterosclerosis, ataxia telangiectasia, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes (tal como diabetes mellitus) , trastornos inflamatorios intestinales (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , pancreatitis aguda, mucositis, choque hemorrágico, choque por oclusión de arteria esplácnica, insuficiencia multiorgánica (tal como la que implica cualquiera de los sistemas del riñón, hígado, renal, pulmonar, retiniano, pancreático y/o músculo esquelético) tiroiditis autoinmunitaria aguda, distrofia muscular, artrosis, osteoporosis, dolor

agudo y crónico (tal como, dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retiniana, choque septicémico (tal como choque endotóxico) , disfunción celular endotelial local y/o remota (tal como las que se reconocen por respuestas relajantes dependientes de endotelio y regulación por incremento de moléculas de adhesión) , inflamación y envejecimiento de la piel; para alargar el tiempo de vida y la capacidad proliferativa de las células, tal como, por ejemplo, como mediadores generales en la generación de oxidantes, mediadores proinflamatorios y/o citocinas, y mediadores generales de infiltración de leucocitos, sobrecarga de iones de calcio, peroxidación de fosfolípidos, metabolismo de óxido nítrico alterado y/o producción de ATP reducida; para alterar la expresión génica de células senescentes; o para radiosensibilizar células tumorales hipóxicas.

Algunos de los inhibidores de PARP usados en los métodos y composiciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar fácilmente por técnicas estándar de química orgánica, utilizando las rutas sintéticas generales y los ejemplos descritos en las publicaciones Wu et al, The Protective Effect of GPI 18078, a Novel Water Soluble Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor in Myocardial Ischemia-Reprefusion Injur y , Experimental Biology 2003 (FASEB) , abril 11-15, 2003; Wu et al, Myocardial Protection and Anti-Inflammator y Effect of GPI 15427, a Novel Water Soluble Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor: Comparison with GPI 6150, Experimental Biology 2003 (FASEB) , abril 11-15, 2003; Kalish et al, Design, Synthesis and SAR of PARP-1 Inhibitors, ISMC Meeting, Barcelona, 4 de septiembre de 2002; Xu et al, Design and Synthesis of Novel Potent Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors, 224º ACS National Meeting, Boston, agosto 18-23, 2002; Williams et al, Intravenous Deliver y of GPI 15427/C and GPI 16539/C, Potent Water-Soluble PARP Inhibitors, Reduces Infarct Volume Following Permanent and Transient Focal Cerebral Ischemia, Soceity for Neuroscience, Orlando FL, octubre 2002; Tentori L, et al Systemic administration of the PARP-1

inhibitor GPI 15427 increases the anti-tumor activity of temozolomide against metastatic melanoma. Medical Science Monitor, volumen 9, suplemento 1, p34, 2003; y Tentori et al, Poly (ADP- Ribose) Polymerase Inhibitor to Increase Temozolomide Efficacy Against Melanoma, Glioma and Lymphoma at the CNS Site AACR poster, abril 2003, patentes de los EE. UU. N.º 6.348.475, 6.545.011, RE36.397, 6.380.211, 6.235.748, 6.121.278, 6.197.785, 6.380.193, 6.346.536, 6.514.983, 6.306.889, 6.387.902, 6.201.020 y 6.291.425, todo el contenido de estas patentes, solicitudes y publicaciones de patente están incorporadas en el presente documento por referencia, como se establece en el presente documento en su totalidad.

Otros inhibidores de PARP pueden estar disponibles de proveedores comerciales o se pueden preparar fácilmente por un experto en la técnica usado técnicas estándar tales como las divulgadas en la patente de los EE. UU. N.º 6.291.425,

todo el contenido de esta referencia está incorporado en el presente documento por referencia como se establece en el presente documento en su totalidad.

PARP (EC 2.4.2.30) , también conocida como PARS (para poli (ADP-ribosa) sintetasa) , o ADPRT (para NAD:proteína (ADP-ribosil) transferasa (polimerizante) ) , o pADPRT (para poli (ADP-ribosa) transferasa) , es una proteína nuclear principal de 116 kDa. Está presente en casi todos los eucariotas. La enzima sintetiza poli (ADP-ribosa) , un polímero de cadena ramificada que puede consistir en más de 200 unidades de ADP-ribosa de NAD. Los aceptores de proteínas de poli (ADP-ribosa) están directa o indirectamente implicados en el mantenimiento de la integridad del ADN. Incluyen histonas, topoisomerasas, polimerasas de ADN y ARN, ADN ligasas y endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg2+. La proteína PARP se expresa en un nivel alto en muchos tejidos, más notablemente en el sistema inmunitario, 65 corazón, cerebro y células de líneas germinales.78 En condiciones fisiológicas normales, hay una actividad PARP mínima. Sin embargo, el daño de ADN provoca una activación inmediata de PARP de hasta 500 veces. Entre las muchas funciones atribuidas a PARP está su papel principal de facilitar la reparación del ADN por ADP-ribosilación y por lo tanto coordinar un número de proteínas de reparación de ADN. Como resultado de la activación de PARP, los niveles de NAD decrecen significativamente. Aunque se ha demostrado que muchos agentes endógenos y exógenos dañan el ADN y activan la PARP, parece que el peroxinitrito, formado de una combinación de ácido nítrico (NO) y

superóxido, es un autor principal responsable de varias afecciones de enfermedades informadas in vivo, por ejemplo, durante choque e inflamación La activación de PARP extensiva conduce a una disminución grave de NAD en células que sufren de daño de ADN masivo. La corta vida de poli (ADP-ribosa) (semivida < 1 min) da como resultado una tasa de recambio rápida. Una vez se forma la poli (ADP-ribosa) , se degrada rápidamente por la poli (ADP-ribosa) glucohidrolasa (PARG) constitutivamente activa, junto con fosfodiesterasa y (ADP-ribosa) proteína liasa. PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD a ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobreestimulación de PARP puede provocar una bajada de NAD y ATP a menos del 20 % del nivel normal. Este escenario es especialmente perjudicial durante la isquemia cuando la falta de oxígeno ha comprometido drásticamente ya la producción de energía celular. Se asume que la producción de radicales libres subsiguiente durante la reperfusión es una causa principal de daño tisular. Parte del descenso de ATP, que es típico en muchos órganos durante la isquemia y la reperfusión, podría estar ligada a la diminución de NAD debido al recambio de poli (ADP-ribosa) . Por tanto, se espera que la inhibición de PARP o PARG preserve el nivel de energía celular para potenciar supervivencia de tejidos isquémicos después del daño.

La síntesis de poli (ADP-ribosa) también está implicada en la expresión inducida de un número de genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de PARP suprimen la producción de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en macrófagos, selectina de tipo P y molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) en células endoteliales. Esta actividad subyace a los efectos antiinflamatorios fuertes mostrados por los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP puede reducir la necrosis evitando la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que

R1 es H, halógeno, alcoxi C1-C6 o alquilo lineal o ramificado C1-C6;

10 R2 es H, halógeno, alcoxi C1-C6 o alquilo lineal o ramificado C1-C6;

R3 es H; y

15 R4 es independientemente H, amino, -CO-NH-NH2, CH2R6 o CH2NR6R7 en la que R6 y R7independientemente alquilo C1-C6 sustituido con hidrógeno, alquilo, fenilo o heterocicloalquilo. son cada uno

2. El compuesto de la reivindicación 1: en el que

20 R1 es H, F, CI, metoxi o metilo; R2 es H, F, CI, metoxi o metilo; R3 es H; y R4 es independientemente H, amino, -CO-NH-NH2, -CH2R6 o -CH2NR6R7 en la que R6 y R7independientemente alquilo C1-C6 sustituido con hidrógeno, alquilo, fenilo o heterocicloalquilo. son cada uno

4. Una composición farmacéutica que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y 30 un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, caracterizado porque comprende además temozolimida.

6. Compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o composición farmacéutica como se define en la reivindicación 4 ó 5, para su uso en un método de tratamiento de daño tisular que resulta de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, enfermedades o daño tisular mediado neuronal, daño tisular neuronal que resulta de lesión por isquemia y reperfusión, y trastornos neurológicos, trastornos cardiovasculares, cirugía de derivación cardíaca, tratamiento de depresión y deterioro cognitivo debido a déficit neuronal después de cirugía de derivación de arteria coronaria, artritis, diabetes, ataxia telangiectasia, caquexia, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, trastornos intestinales inflamatorios, inflamación, gota, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, daño nervioso, lesión del nervio periférico, insuficiencia renal, isquemia 5 retiniana, choque septicémico, choque hemorrágico, esclerosis múltiple, enfermedades o trastornos relacionados con el tiempo de vida o la capacidad proliferativa de las células y enfermedades o afecciones de enfermedades inducidas o exacerbadas por senescencia celular en un animal.

7. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en un método de tratamiento, en el que el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste en neuropatía periférica provocada por un estado de enfermedad o lesión física, daño cerebral traumático, daño físico en la médula espinal, apoplejía y enfermedad desmielinizante.

8. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en un método de tratamiento, en el que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en daño tisular cardiovascular, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, choque cardiogénico, cirugía de derivación de arteria coronaria, paro cardíaco y reanimación cardiopulmonar.

9. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en un método de tratamiento, en el que la enfermedad o afección de enfermedad inducida o exacerbada por células con senescencia celular se selecciona del grupo que consiste en envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, degeneración muscular relacionada con la edad, senescencia inmunitaria, y sida.

10. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en un método de tratamiento, en el que dicha lesión por isquemia o reperfusión cerebral es lesión cerebral después de paro cardíaco y reanimación cardiopulmonar.

11. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en un método de tratamiento, en el que el choque septicémico es choque endotóxico. 30

12. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en un método de tratamiento, en el que el trastorno intestinal es colitis.

13. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en un método de tratamiento, en el que 35 el trastorno intestinal es enfermedad de Crohn.

14. Compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o composición farmacéutica como se define en la reivindicación 4 ó 5, para su uso en un método de radiosensibilización de células tumorales en un animal.

15. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en un método de tratamiento, en el que las células tumorales se seleccionan del grupo que consiste en tumores que producen ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células 45 pilosas, cáncer de cabeza y cuello, Iinfoma hodgkiniano, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (de células pequeñas y/o de células no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer de ovario (de células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejidos blandos, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago,

cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasias trofoblásticas, cáncer de útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.

16. Compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o composición farmacéutica como se define en la reivindicación 4 ó 5, para su uso en un método de mantenimiento de la viabilidad de un órgano animal en 55 un animal.

17. Compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 16, para su uso en un método de tratamiento, en el que la viabilidad está comprometida por el grupo seleccionado de insuficiencia multiorgánica, donación de órganos y trasplante.

18. Compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, junto con temozolimida para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un mamífero.

19. Compuesto de la reivindicación 18, para su uso en un método de tratamiento, en el que el cáncer se selecciona del 65 grupo que consiste en melanoma, linfoma y glioblastoma multiforme.