Un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S), y en la que R1 y R2 son flúor.

2'-fluoro-2'-desoxitetrahidrouridinas como inhibidores de la citidina desaminasa La solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EEUU nº 60/980.397, presentada el 16 de octubre de 2007, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia.

Campo de la invención La presente invención proporciona ciertos compuestos derivados de tetrahidrouridina que son inhibidores de la enzima citidina desaminasa, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y métodos para preparar y utilizar dichos compuestos.

Antecedentes

Las enzimas adenosina desaminasa (ADA, EC 3.5.4.4) y citidina desaminasa (CDA, EC 3.5.4.5) actúan para desaminar los nucleósidos de aminopurina y aminopirimidina naturales, respectivamente, en seres humanos y otros organismos. También pueden convertir fármacos basados en nucleósidos activos en los metabolitos inactivos. Por ejemplo, el fármaco de nucleósido de purina arabinosiladenina (fludarabina, ara-A) es desaminado por ADA; el compuesto resultante, con el grupo amino de origen reemplazado por hidroxilo, es inactivo como agente antitumoral comparado con el compuesto de origen. De forma similar, el fármaco antileucemia arabinosilcitosina (citarabina, ara-C) es degradado metabólicamente por CDA para producir arabinosiluracilo inactivo.

La CDA es un componente de la vía de rescate de pirimidina. Convierte la citidina y la desoxicitidina en uridina y desoxiuridina, respectivamente, mediante una desaminación hidrolítica (Arch. Biochem. Biophys., 1991, 290, 285292; Methods Enzymol., 1978, 51, 401-407; Biochem. J., 1967, 104, 7P) . También desamina una serie de análogos de citosina sintéticos que son fármacos útiles desde el punto de vista clínico, tales como ara-C mencionado anteriormente (Cancer Chemother. Pharmacol., 1998, 42, 373-378; Cancer Res., 1989, 49, 3015-3019; Antiviral Chem. Chemother., 1990, 1, 255-262) . La conversión de los compuestos de citosina en los derivados de uridina habitualmente confiere la pérdida de actividad terapéutica o la adición de efectos secundarios. También se ha demostrado que los cánceres que adquieren resistencia a fármacos de análogos de citosina a menudo sobreexpresan la CDA (Leuk Res., 1990, 14, 751-754) . Las células leucémicas que expresan un alto nivel de CDA pueden manifestar resistencia a antimetabolitos de citosina y, con ello, se limita la actividad antineoplásica de dichos productos terapéuticos (Biochem. Pharmacol., 1993, 45, 1857-1861) . Por tanto, los inhibidores de CDA podrían ser adyuvantes útiles en la quimioterapia de combinación.

Desde hace varios años se sabe que la tetrahidrouridina (THU) es un inhibidor de la citidina desaminasa.

Tetrahidrouridina (THU)

Diversos informes han sugerido que una coadministración con THU aumenta la eficacia y la actividad oral de fármacos basados en citidina. Se ha demostrado que la THU potencia la actividad oral del agente antileucémico 5azacitidina en ratones leucémicos L1210 (Cancer Chemotherapy Reports, 1975, 59, 459-465) . La combinación de THU y 5-azacitidina también se ha estudiado en un modelo de anemia falciforme de babuino (Am. J. Hematol., 1985, 18, 283-288) , y en pacientes humanos con anemia falciforme en combinación con 5-azacitidina administrada por vía oral (Blood, 1985, 66, 527-532) .

También se ha demostrado que la THU potencia la eficacia oral de ara-C en ratones leucémicos L1210 (Cancer Research, 1970, 30, 2166; Cancer Invest., 1987, 5, (4) , 293-299) , y en ratones que portan tumores (Cancer Treat. Rep., 1977, 61, 1355-1364) . Se ha investigado la combinación de ara-c administrada por vía intravenosa con THU administrada por vía intravenosa en varios estudios clínicos en seres humanos (Cancer Res., 1988, 48, 1337-1342) . En particular, se han realizado estudios de combinación en pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia mieloide crónica (CML) (Leukemia, 1991, 5, 991-998; Cancer Chemother. Pharmacol., 1993, 31, 481-484) .

La 5-aza-2'-deoxicitidina (decitabina) es una agente antineoplásico para el tratamiento del síndrome mielodisplásico (MDS) , con utilidad potencial también para el tratamiento de AML y CML. Al igual que otros fármacos con base de citidina, su biodisponibilidad oral y su eficacia están limitadas por la desactivación por CDA. Se ha demostrado que la THU mejora la potencia de la decitabina en un modelo de enfermedad falciforme en babuinos (Am. J. Hematol., 1985, 18, 283-288) . Además, se ha demostrado que otro inhibidor de CDA conocido, la zebularina, potencia la eficacia de la decitabina en ratones con leucemia L1210 (Anticancer Drugs, 2005, 16, 301-308) .

La gemcitabina, otro fármaco antineoplásico con base de citidina, también se ha estudiado junto con inhibidores de CDA (Biochem. Pharmacol., 1993, 45, 1857-1861) . Se ha demostrado con la coadministración con THU altera la farmacocinética y la biodisponibilidad de la gemcitabina en ratones (Abstr. 1556, 2007 AACR Annual Meeting, abril 14-18, 2007, Los Angeles, CA; Clin. Cancer Res., 2008, 14, 3529-3535) .

La 5-fluoro-2'-desoxicitidina (fluorocitidina, FdCyd) es otro fármaco anticáncer con base de citidina que es un inhibidor de la ADN metiltransferasa. Se ha estudiado la modulación de su metabolismo y su farmacocinética por THU en ratones (Clin. Cancer Res., 2006, 12, 7483-7491; Cancer Chemother. Pharm., 2008, 62, 363-368) .

Los resultados de los estudios mencionados anteriormente sugieren que existe una utilidad terapéutica en la administración de inhibidores de CDA junto con fármacos con base de citidina, tales como ara-C, decitabina, 5azacitidina y otros. Sin embargo, inhibidores tempranos de CDA, tales como THU, tienen inconvenientes que incluyen inestabilidad frente a ácidos (J. Med. Chem., 1986, 29, 2351) y baja biodisponibilidad (J. Clin. Pharmacol., 1978, 18, 259) .

Por tanto, existe una necesidad en curso de nuevos y potentes inhibidores de CDA terapéuticamente útiles.

Breve sumario de la invención

La presente invención proporciona ciertos compuestos derivados de tetrahidrouridina, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y métodos para preparar y utilizar dichos compuestos. Los compuestos, las composiciones y los métodos de la invención pueden proporcionar ciertos beneficios. Por ejemplo, los compuestos y las composiciones de la invención pueden inhibir la actividad de la enzima CDA y/o potenciar la semivida, la biodisponibilidad y/o la eficacia de fármacos que son sustratos para la CDA. Además, los compuestos, las composiciones y los métodos de la invención pueden mostrar una solubilidad acuosa, estabilidad química, niveles de absorción del fármaco, niveles de toxicidad, caducidad, reproducibilidad en la fabricación y la formulación, y eficacia terapéutica mejorados.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I: o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son flúor. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica o un método de uso descritos pueden comprender un compuesto con una configuración (R) , con una configuración (S) , o una mezcla de configuraciones (R) y (S) .

En otras realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene la estereoquímica de Ia o Ib:

En otras realizaciones, el compuesto de fórmula I es el compuesto 1 o su sal farmacéuticamente aceptable:

Compuesto 1

En otras realizaciones, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 1a, 1b, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto 1a Compuesto 1b

Puesto que los compuestos de la invención pueden poseer al menos un centro quiral, pueden existir en forma de enantiómeros, diastereómeros, mezclas racémicas, mezclas no racémicas u otros estereoisómeros. La presente invención incluye todos estos posibles isómeros, así como los isómeros geométricos y los tautómeros.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

(i) una cantidad eficaz de un compuesto de la invención según se describe en la presente, que incluye pero no se limita a cada realización expresa; y

(ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otras realizaciones, la composición farmacéutica también comprende una cantidad eficaz de al menos otro agente terapéutico, tal como un fármaco sustrato de CDA o un agente quimioterapéutico.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son 5 flúor.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por el compuesto 1a, o su sal farmacéuticamente aceptable:

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por el compuesto 1a:

4. Una composición farmacéutica para inhibir la actividad de la enzima CDA, que consiste fundamentalmente en un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son flúor, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el compuesto está representado por el compuesto 1a, o su sal farmacéuticamente aceptable:

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el compuesto está representado por el compuesto 1a:

7. Una composición que comprende: 10 (i) un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son flúor; y

(ii) un fármaco sustrato de CDA seleccionado del grupo que consiste en 5-azacitidina, gemcitabina, ara-C, tezacitabina, 5-fluoro-2'-desoxicitidina, y citoclor.

8. Una composición que comprende:

(i) un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son flúor; 10 y

(ii) un fármaco sustrato de CDA; en la que el fármaco sustrato de CDA no es decitabina.

9. Una composición que comprende:

(i) un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son flúor; y

(ii) un fármaco sustrato de CDA; en la que el fármaco sustrato de CDA es decitabina.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en la que el fármaco sustrato de CDA es

gemcitabina, ara-C o 5-azacitidina.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que el compuesto está representado por el compuesto 1a, o su sal farmacéuticamente aceptable:

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que el compuesto está representado por el compuesto 1a:

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son flúor, para su uso en un método para tratar el cáncer, que comprende:

(i) administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de fórmula I, y

(ii) administrar a un mamífero que lo necesite un fármaco sustrato de CDA seleccionado del grupo que consiste en 5-azacitidina, gemcitabina, ara-C, tezacitabina, 5-fluoro-2'-desoxicitidina, y citoclor.

15. Un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son flúor, para su uso en un método para tratar el cáncer, que comprende:

(i) administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de fórmula I, y (ii) administrar a un mamífero que lo necesite un fármaco sustrato de CDA; en el que el fármaco sustrato de CDA no es decitabina.

16. Un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable:

en la que el carbono marcado con un asterisco puede tener una configuración (R) o (S) , y en la que R1 y R2 son flúor, para su uso en un método para tratar el cáncer, que comprende:

(i) administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de fórmula I, y (ii) administrar a un mamífero que lo necesite un fármaco sustrato de CDA;

en el que el fármaco sustrato de CDA es decitabina.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en el que el fármaco sustrato de CDA es gemcitabina, ara-C o 5-azacitidina.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-17 para su uso en un método para tratar el cáncer, 10 en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cánceres hematológicos y cánceres sólidos.

19. El compuesto de la reivindicación 18 para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el cáncer es un cáncer hematológico seleccionado del grupo que consiste en síndrome mielodisplásico y leucemia.

20. El compuesto de la reivindicación 19 para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el cáncer hematológico es leucemia mieloide aguda o leucemia mieloide crónica.

21. El compuesto de la reivindicación 18 para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el cáncer es un cáncer sólido seleccionado del grupo que consiste en cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer peritoneal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama metastásico, cáncer de vejiga, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma, cáncer ginecológico, carcinoma de las trompas de Falopio, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, carcinoma cervical, cáncer del tracto genitourinario, y cáncer gastrointestinal.

22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-21 para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el compuesto está representado por el compuesto 1a, o su sal farmacéuticamente aceptable:

23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-21 para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el compuesto está representado por el compuesto 1a:

24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-23 para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el compuesto se administra sustancialmente al mismo tiempo que el fármaco sustrato de CDA, antes del 5 fármaco sustrato de CDA, o después del fármaco sustrato de CDA.

25. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-24 para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el compuesto y el fármaco sustrato de CDA se administran en una forma de dosificación unitaria individual.

26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-24 para su uso en un método para tratar el cáncer, en el que el compuesto y el fármaco sustrato de CDA se administran en múltiples formas de dosificación unitaria 10 distintas.

27. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6 o 13, o la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, para su uso como medicamento.