Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa.

Un procedimiento para sintetizar una amina E51**Fórmula**

que comprende una acetilación-reducción de una oxima E41 **Fórmula**

por reacción de dicha oxima E41 con un anhídrido de ácido carboxílico e hidrógeno en presencia de un catalizadorde hidrogenación,

en la que

R1i es uno de entre un resto alquilo C1-6 C(O)-, arilo C(O)-, y -OC(O)- esterificado, en donde dicho resto alquilo C1-6es lineal o ramificado, y dichos restos arilo y alquilo C1-6 están opcional e independientemente sustituidos con por lomenos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6 lineal o ramificado;

R2i' es uno de entre alquilo C1-10, CH2arilo-, -S(O)2arilo, y -S(O)2alquilo C1-6, en donde dicho resto alquilo C1-10 eslineal o ramificado, y dichos restos alquilo C1-10 y arilo están opcionalmente sustituidos con por lo menos unsustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6; y

R2i es uno de entre H y R2i'.

Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa Campo de la invención La presente invención se refiere a procedimientos de preparación de aminas de fórmula E51, E5 y E6 como se relata en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención Bagley, J.R.; Riley, T.N.J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 485, desvela la síntesis de análogos de tropano de cimetidina y metiamida.

El documento US2005/0080085 A1 desvela la preparación de derivados de amida de 3-beta-aminoazabiciclooctano y los usos terapéuticos de esos compuestos.

Sumario de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para sintetizar una amina E51

que comprende una acetilación-reducción de una oxima E41

por reacción de dicha oxima E41 con un anhídrido de ácido carboxílico e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, en la que R1i es uno de entre alquilo C1-6 C (O) -, arilo C (O) -, y un resto -OC (O) -esterificado, en el que dicho resto alquilo C1-6 es lineal o ramificado, y dichos restos arilo y alquilo C1-6 están opcionalmente e independientemente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6 lineal o ramificado; R2i' es uno de entre alquilo C1-10, CH2arilo-, -S (O) 2arilo, y -S (O) 2alquilo C1-6, en el que dicho resto alquilo C1-10 es lineal o ramificado, y dichos restos alquilo C1-10 y arilo están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6; y R2i es uno de H y R2i'.

Las, características, ventajas y formas de realización adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.

Descripción detallada de la invención y sus formas de realización preferentes En aras de la brevedad, las divulgaciones de las publicaciones, incluyendo las patentes, citadas en la presente especificación se incorporan en el presente documento por referencia.

Tal como se usan en el presente documento, los términos "que incluye", “incluyendo”, "que contiene" y "que comprende" se usan en el presente documento en su sentido abierto no limitativo.

El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo, isopropilo, butilo,

isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu) , pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz de la experiencia en la materia y los principios proporcionados en el presente documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.

El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo policíclico espiro, policíclico condensado o monocíclico, saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos correctamente unidos:

Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico, o condensado, con puente, o policíclico espiro que está saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por estructura de anillo seleccionados de entre átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura de anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo en los miembros del anillo de azufre o carbono. Las entidades ilustrativas, en forma de restos correctamente unidos, incluyen:

El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático policíclico condensado, bicíclico condensado o monocíclico (estructura de anillo que tiene átomos en el anillo seleccionados de entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos

correctamente unidos:

El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo, o yodo.

El término "sustituido" significa que el resto o grupo especificado porta uno o más sustituyentes. La expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitución se produce en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema.

Cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural así como determinadas variaciones o formas. En concreto, los compuestos de cualquier fórmula dada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en formas enantioméricas diferentes. Todos los estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula general, y las mezclas de los mismos, se consideran dentro del ámbito de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas, y mezclas de las mismas. Además, algunas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans) , como tautómeros, o como atropisómeros.

Algunas fórmulas dadas en el presente documento son compuestos meso, que son compuestos que poseen centros asimétricos (en este caso, carbonos asimétricos) , pero que son moléculas quirales. Tales compuestos se denominan en el presente documento compuestos meso. En determinados casos, los compuestos meso se representan y se denominan en el presente documento con una configuración estereoquímica específica. Sin embargo, el experto en la materia reconocerá la naturaleza meso de tales compuestos. Los ejemplos incluyen meso-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida y meso-1-[ (3-endo) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]urea.

Los compuestos que incorporan aminas tales como ExA, ExB, ExC, y ExD, que se enumeran más adelante, se describen como "endo" o "exo" en su nombre químico para indicar la orientación del puente de dos metilenos con respecto a la amina exocíclica funcionalizada. Un experto en la materia reconocerá que ExA y ExB son equivalentes y que ExC y ExD son equivalentes. Además, se han omitido las etiquetas estereoquímicas para los estereocentros (por ejemplo, R y/o S) en los compuestos meso ya que tales etiquetas son irrelevantes debido al plano de simetría.

Además, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende referirse también a los hidratos, solvatos, y polimorfos de tales compuestos, y a las mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se enumeran explícitamente. Los solvatos incluyen los formados de la interacción o la complejación de compuestos de la invención con uno o más disolventes, ya sea en solución o como una forma sólida o cristalina. En algunas formas de realización, el disolvente es agua y entonces los solvatos son hidratos. Las sales solvatadas incluyen, por ejemplo, hidroclururos, fosfatos, benzoatos, y sulfatos. Los solvatos incluyen hidratos y metanolatos. Algunas formas de realización de solvatos eran monosolvatos, tales como monohidratos y monometanolatos. Otras formas de realización de solvatos eran hemisolvatos, tales como hemihidratos. Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, se use el término "aproximadamente" explícitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento pretende referirse al valor real dado, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que se deduciría de manera razonable en base a la experiencia en la materia, que incluye equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Siempre que un rendimiento se dé como porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas concretas. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.

La referencia a una entidad química en el presente documento... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para sintetizar una amina E51

que comprende una acetilación-reducción de una oxima E41

por reacción de dicha oxima E41 con un anhídrido de ácido carboxílico e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, en la que R1i es uno de entre un resto alquilo C1-6 C (O) -, arilo C (O) -, y -OC (O) -esterificado, en donde dicho resto alquilo C1-6 es lineal o ramificado, y dichos restos arilo y alquilo C1-6 están opcional e independientemente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6 lineal o ramificado; R2i' es uno de entre alquilo C1-10, CH2arilo-, -S (O) 2arilo, y -S (O) 2alquilo C1-6, en donde dicho resto alquilo C1-10 es lineal o ramificado, y dichos restos alquilo C1-10 y arilo están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente del grupo de halo y alquilo C1-6; y R2i es uno de entre H y R2i'.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que la reacción se realiza en un disolvente químicamente compatible.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2 en el que R2i es bencilo.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3 en el que dicho anhídrido de ácido carboxílico está seleccionado del grupo que consiste en anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido etilbutírico, anhídrido butírico, anhídrido isobutírico, anhídrido valérico, anhídrido isovalérico, anhídrido trimetil acético y anhídrido trifluoroacético.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicho catalizador de hidrogenación está seleccionado del grupo que consiste en Pt/C, Ni de Raney, Rh/C, y una mezcla de los mismos.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el que el disolvente está seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, ácido acético, MeOH, EtOH, isopropanol, y una mezcla de los mismos.

7. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho anhídrido de ácido carboxílico es anhídrido acético.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho catalizador de hidrogenación es Pt/C y la reacción se realiza en una mezcla de disolventes de acetato de etilo y ácido acético.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la concentración de la mezcla de acetato de etilo, anhídrido acético y ácido acético es aproximadamente 0, 1 M.

10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho catalizador de hidrogenación es Pt/C al 10 %.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el anhídrido de ácido carboxílico es anhídrido acético, la reacción se realiza en una mezcla de disolventes de acetato de etilo y ácido acético, y la concentración de la mezcla de anhídrido acético, acetato de etilo y ácido acético es de 0, 01 M a 0, 6 M; en el que la reacción se realiza usando hidrogenación de flujo continuo a un caudal de la solución de aproximadamente 3 ml/minuto, un caudal de hidrógeno de aproximadamente 45 ml/minuto, a una presión de aproximadamente 80x105 Pa y una temperatura de aproximadamente 60 ºC.

12. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto E31 con clorhidrato de hidroxilamina

para formar un compuesto E41.

13. Un procedimiento según la reivindicación 1, para sintetizar una amina E5

que comprende una acetilación-reducción de una oxima E4

por reacción de dicha oxima E4 con anhídrido acético e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, que comprende adicionalmente la desbencilación de una amina E5 para proporcionar un compuesto E6.