Saponinas inmunoestimulantes para usar en terapia de destrucción tumoral in situ.

Composicion farmaceutica para usar en terapia de destruccion tumoral in situ,

que comprende las etapas dedestruccion tumoral y de administracion de una cantidad inmunoestimulante de un inmunopotenciador, en la que lacomposicion farmaceutica comprende el inmunopotenciador y en la que dicho inmunopotenciador es una saponina.

Saponinas inmunoestimulantes para usar en terapia de destrucción tumoral in situ La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para usar en terapia de destrucción tumoral in situ, que comprende las etapas de destrucción tumoral y administración de una cantidad inmunoestimulante de una inmunopotenciación que está contenida en la composición farmacéutica, y al uso de dichas composiciones farmacéuticas en la fabricación de un medicamento.

Cáncer es un término general que se usa para describir el crecimiento neoplásico. Las neoplasias se consideran formas anormales, habitualmente desdiferenciadas, de tejido que normalmente proliferan a una velocidad mayor de lo normal. En la mayoría de los casos, las células neoplásicas invaden el tejido circundante y, además, producen metástasis y continúan creciendo en otros lugares del cuerpo.

El tratamiento local y regional de la masa neoplásica, el tumor, tal como cirugía, no afecta a las posibles metástasis. Por tanto se necesitan terapias adicionales, tales como el tratamiento con fármacos citotóxicos. Generalmente dicho tratamiento se denomina quimioterapia.

El tratamiento local es, por supuesto, una primera etapa en el tratamiento de los tumores sólidos. Esto tradicionalmente se realiza por medio de resección tumoral.

Otro abordaje es la destrucción del tumor in situ. Una característica de la destrucción tumoral in situ es que el tumor no se elimina sino que se neurotiza. En principio, la radiación es una forma de destrucción tumoral in situ, pero se han desarrollado muchos otros modos de destrucción tumoral-Procedimientos habituales son, por ejemplo, terapia fotodinámica usando la combinación de compuestos fotosensibilizantes y su posterior activación por láser, calentamiento in situ por medio de luz láser, microondas, corriente eléctrica, ultrasonidos, ultrasonidos enfocados de alta intensidad o por medio de ondas de radiofrecuencia, o crioterapia: necrotizando el tejido por congelación.

La destrucción tumoral in situ deja la masa tumoral destruida en el cuerpo. Esto deja abierta la posibilidad de intentar y generar una respuesta inmunológica a los antígenos específicos del tumor (inmunoterapia contra el cáncer) . La ventaja de una inducción exitosa de dicha respuesta inmunológica a antígenos específicos del tumor es que durará algún tiempo y, en última instancia, eliminará la localización del tumor en otros puntos del cuerpo en los que no se puede usar la destrucción tumoral.

No obstante, al contrario de que lo que se conoce a partir del desarrollo de vacunas que se basa en antígenos no propios, la inducción de una respuesta inmunitaria contra los antígenos tumorales está lejos de ser fácil.

Básicamente, los antígenos tumorales son componentes del cuerpo principalmente normales: autoantígenos. Por tanto, el sistema inmunitario como tal regulará por disminución la respuesta inmunitaria autodirigida que conduce a un estado tolerante para los autoantígenos.

Por consiguiente, el desarrollo de la inmunoterapia para el cáncer basada en la destrucción tumoral requiere un abordaje muy específico.

En realidad, actualmente se considera que los oligodesoxinucleótidos de citidilguanosilo no metilados (ODN CpG) son, con mucho, el grupo específico más preferido de compuestos de inmunopotenciación capaces de inducir una respuesta inmunitaria contra los autoantígenos específicos del tumor.

Estos oligodesoxinucleótidos de citidilguanosilo actúan como agonistas del receptor 9 de tipo Toll (TLR9) . Los motivos CpG destacan por su inducción preferencial de respuestas Th1 y los linfocitos T CD8+ específicos del tumor. El TLR9 se expresa predominantemente en los linfocitos B y las células dendríticas (CD) que internalizan y responden directamente a los motivos CpG. Tras desencadenar el TLR9, las CD maduran y migran hasta ganglios linfáticos de drenaje en los que presentan los antígenos a los linfocitos T y B- Es importante el hecho de que estas CD adquieren la capacidad única para presentar los antígenos capturados sobre moléculas del MHC de clase I, un 55 proceso conocido como presentación cruzada, que es crucial para un primado eficiente de los LTC específicos del tumor. Como tal, se ha notificado que la administración de CpG previene el sobrecrecimiento tumoral en un contexto profiláctico y también podrían erradicar los tumores establecidos en ratones. Nierkens, S. y col., (Cancer Res. 68: 5390-5396 (2008) ) y Roux, S. y col., (Cancer lmmunol. lmmunoth. 57: 1291-1300 (2008) )

No obstante, hay algunos posibles problemas de seguridad con respecto al uso de ODN CpG que, entre otras cosas, incluyen la inducción de anticuerpos anti-ADN y autoinmunidad. Además, su toxicidad cuando se administra en cantidades mayores y durante un periodo de tiempo más prolongado, así como los costes implicados en su uso, son motivos de preocupación.

Por tanto, existe la necesidad de otros compuestos de inmunopotenciación.

La presente invención proporciona medios para disminuir o superar los problemas mencionados anteriormente.

Dado el papel clave de TLR9 y sus agonistas en la inducción de una respuesta inmunológica frente a antígenos específicos del tumor tras la destrucción tumoral in situ, el experto consideraría un requisito previo que dichos otros compuestos de inmunopotenciación actúen también como agonistas de TLR9. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que las saponinas, que no tienen ninguna relación con el mecanismo del TLR9, son, no obstante, muy adecuadas para inducir una respuesta inmunológica a autoantígenos específicos de tumor tras la destrucción tumoral. Incluso más inesperadamente, su efectividad, aunque a través de mecanismos desconocidos, parece ser comparable, o incluso mejor, que la de los CpG.

Se descubrió que la administración de saponinas dentro o alrededor de un tumor, en el momento o alrededor del momento de la destrucción tumoral, induce una respuesta inmunológica muy significativa a los antígenos específicos del tumor tras la destrucción tumoral in situ. Esta respuesta inmunológica es duradera y, por tanto, es muy adecuada para eliminar las células metastatizadas, incluso si dichas células han estado latentes presentes en el cuerpo.

Además, esta respuesta inmunológica parecía ser lo bastante fuerte para prevenir la multiplicación del mismo tipo de células tumorales, incluso si estas se administran deliberadamente en cantidades sustanciales varias semanas tras el tratamiento.

Hasta ahora solo se ha descrito a las saponinas como adyuvantes contra antígenos no propios; por ejemplo en vacunas bacterianas o víricas. Bachran, C. y col., (Medicinal Chemistr y 8:575-584 (2008) han descrito el uso de saponinas como citotoxinas para matar células tumorales. En la solicitud de PCT WO 2008/063129 se describe el uso de saponinas en partículas que contienen lípidos como citotoxinas para matar las células tumorales.

No obstante, en la presente invención su efecto citotóxico no es de relevancia, ya que la saponina se usa en combinación con células que ya han muerto en el proceso de destrucción tumoral. Dado que su efecto citotóxico no desempeña ningún papel, de todas formas no cabría esperar ningún efecto sobre el tumor destruido. Además, el efecto citotóxico de las saponinas en la quimioterapia solo funciona en el momento de la administración. No generan una respuesta inmunológica y, por tanto, no actúan contra células metastatizadas que temporalmente tienen una actividad metabólica baja; células latentes.

El papel de las saponinas en la inducción de una respuesta inmunológica a los autoantígenos específicos del tumor, tras la destrucción tumoral in situ, ha sido hasta la fecha desconocido y, por las razones mencionadas anteriormente, no podía preverse.

Por tanto, una primera realización de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas para usar en terapia de destrucción tumoral in situ, que comprende las etapas de destrucción tumoral y administración de una cantidad inmunoestimulante de una inmunopotenciación que está contenida en la composición farmacéutica, en la que dicho inmunopotenciador es una saponina.

La saponina es, en principio, el nombre genérico de un grupo de glicósidos vegetales, de los que la saponina de Quillaja saponaria es la más antigua y la más usada.

En realidad, la saponina bruta es una mezcla de saponinas que comparten la misma estructura básica peri que tienen diferentes cadenas laterales. Los diferentes componentes de la saponina difieren principalmente en su grado 45 de hidrofilicidad/hidrofobicidad.

La HPLC es un procedimiento preferido para detectar y aislar los diversos... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para usar en terapia de destrucción tumoral in situ, que comprende las etapas de destrucción tumoral y de administración de una cantidad inmunoestimulante de un inmunopotenciador, en la que la 5 composición farmacéutica comprende el inmunopotenciador y en la que dicho inmunopotenciador es una saponina.

2. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha saponina comprende al menos uno de los componentes siguientes: QS-7, QS-17, QS-18, QS-21, OuilA, Vax Sap, SuperSap, GPI-0100 o QP UF 1000.

3. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la saponina está en forma de un complejo estimulante inmune vacío.

4. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la 15 composición farmacéutica además comprende un oligodesoxinucleótido de citidilguanosilo no metilado (ODN CpG) .

5. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por que dichas etapas van en el orden siguiente:

c. destrucción del tumor

d. administración de un inmunopotenciador

6. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada por que dicha etapa de administración de un inmunopotenciador sigue en un plazo de 24 horas a la destrucción tumoral. 25

7. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada por que dicha etapa de administración de un inmunopotenciador sigue en un plazo de 12 horas a la destrucción tumoral.

8. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada por que dicha etapa de 30 administración de un inmunopotenciador sigue en un plazo de 6 horas a la destrucción tumoral.

9. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por que dichas etapas son:

c. administración perioperatoria del inmunopotenciador

d. destrucción del tumor

10. Composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el sitio de administración del inmunopotenciador es intravenosa, subcutánea en el área de drenaje de la masa neoplásica, 40 peritumoral o intratumoral, en dicho orden de preferencia creciente.

11. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que sufre cáncer, en la que el mamífero se ha sometido a destrucción tumoral.

12. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la fabricación de un medicamento para administración perioperatoria para el tratamiento de un mamífero que sufre cáncer, en la que el mamífero se ha sometido a destrucción tumoral.