Composiciones que comprenden florfenicol o un compuesto relacionado estructuralmente para tratar infección en ganado bovino y porcino.

Una composición para el tratamiento de infección microbiana en un animal que comprende:

a) sólo un principio activo, constituido por el antibiótico de la Fórmula I:

en la que R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo o un derivado halogenado de metilo o etilo, dihalodeuteriometilo, 1-halo-1-deuterioetilo, 1,2-dihalo-1-deuterioetilo, azidometilo y metilsulfonilmetilo;

X y X' son un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en NO2, SO2R1, SOR1, SR1, SONH2, SO2NH2, SONHR1, SO2NHR1, COR1, OR1, R1, CN, halógeno, hidrógeno, fenilo y fenilo mono-, di- o trisustituido con halógeno, NO2, R1, PO2R1, CONHR1, NHR1, NR1R2, CONR1R2, OCOR1 u OR1, en el que R1 y R2 son un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilbutilo, t-butilo, isobutilo y fenilo;

y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido hidrocarbonocarboxílico que tiene hasta 16 átomos de carbono o un grupo acilo de un ácido aminohidrocarbonocarboxílico que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos acilo; y

b) el vehículo triacetina.

c) la 2-pirrolidona

Composiciones que comprenden florfenicol o un compuesto relacionado estructuralmente para tratar infección en ganado bovino y porcino

La invención se refiere a composiciones para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales. Más particularmente, la invención se refiere a una composición que contiene un antibiótico para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales tales como vacas, ovejas y cerdos.

Antecedentes de la invención

La infección generalizada de vacas u otros animales en un comedero, la agrupación de terneros u otro ganado de diferentes orígenes provoca que los terneros y otros animales se expongan a patógenos para los que no se ha desarrollado inmunidad. Los estreses del transporte y cambio en la alimentación reducen las defensas inmunitarias de los terneros y otros animales. Adicionalmente, el mal tiempo de otoño, cuando los terneros u otro ganado se mueven habitualmente de los pastos a los comederos, aumenta más el riesgo de enfermedad. Juntas, estas circunstancias dan como resultado una alta incidencia de enfermedad respiratoria en las vacas u otros animales cuando llegan por primera vez al comedero y poco después. Se ha vuelto común administrar fármacos antimicrobianos a los terneros y otros animales de comedero en el momento de la llegada a un comedero, para reducir la incidencia y la gravedad de la enfermedad respiratoria en vacas de engorde y otro ganado.

Sin el uso de agentes antimicrobianos, la enfermedad respiratoria bovina (ERB), frecuentemente denominada el "complejo de enfermedades respiratorias bovinas" debido a la etiología multifactorial, ha sido una de las causas principales de la pérdida económica para las industrias de productos lácteos y cárnicas a lo largo del mundo. La excesiva mortalidad, las ganancias de peso reducidas y el coste del tratamiento y la prevención han colocado una pesada carga sobre la industria.

El coste de las pérdidas por muerte debido a enfermedades respiratorias varía a lo largo del mundo. Se estima que las pérdidas por muerte en los Estados Unidos alcanzan mil millones de dólares anualmente. Las pérdidas en diversos países europeos oscilan de 75 a 12 millones de dólares. Las vacas con ERB clínica o subclínica no ganan peso o no producen leche tan bien como los animales sanos. Las vacas para carne con ERB ganan menos peso, tienen una eficiencia de transformación de los alimentos reducida y con frecuencia producen una canal de menor calidad en el matadero. Perino L. J. y Apley M., Bobine Respiratory Disease, en CURRENT VETERINARY THERAPY 4 (FOOD ANIMAL PRACTICE), 4a edición, 446-455 (Howard J. L Smith R. A., eds., 1999). Se ha establecido una correlación directa entre lesiones pulmonares observadas en el matadero y ganancias de peso reducidas en vacas con infecciones subclínicas. Whittem T. E. et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 29:814-818 (1996).

Además de las pérdidas de producción asociadas a mortalidad y morbilidad, se asocian costes significativos al tratamiento de la ERB debido a los costes de diversos agentes terapéuticos y la labor requerida para administrar estos agentes, junto con la labor adicional de aislar y observar a estos animales.

Se piensa que la patogenia de la ERB se debe a la interacción de estreses ambientales y fisiológicos junto con agentes infecciosos, tales como Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida y Haemophilus somnus que se consideran parte de la flora normal de las vías respiratorias superiores bovinas. Cuando los factores de estrés ambiental y fisiológico reducen la resistencia natural e inhiben los mecanismos de defensa pulmonares, estos organismos anteriores proliferan y colonizan las vías respiratorias inferiores. Además, se sabe que diversos virus bovinos, tales como el virus de la rinotraqueitis infecciosa bovina (IBRV), el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus sincitial respiratorio bovino (BRSV) y el virus de la parainfluenza 3 (PI-3) tienen efectos inmunosupresores en el pulmón.

De forma similar, la enfermedad respiratoria porcina (ERP) también tiene una etiología multifactorial. Las infecciones bacterianas causadas por P. multocida, H. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis y Mycoplasma sp. pueden dar como resultado enfermedad respiratoria en ganado porcino, dando como resultado pérdidas económicas significativas. Los estreses tales como amontonamiento, mezcla y movimiento de cerdos e infecciones víricas transitorias pueden contribuir a la intensificación de la enfermedad.

Cualquiera de los patógenos enumerados como posiblemente implicados en ERB o ERP puede estimular un proceso inflamatorio excesivo en los pulmones produciendo diversas toxinas que estimulan la liberación de diversas citocinas, que regulan al alza el proceso inflamatorio, dando como resultado muerte o morbilidad. M. haemolytica, considerado el más virulento de estos diversos organismos, también produce una leucotoxina que inhibe la fagocitosis por leucocitos, potenciando de esta manera además su capacidad para colonizar las vías respiratorias inferiores. Este proceso frecuentemente da como resultado una bronconeumonía bacteriana.

La lesión de los tejidos del hospedador, causada por los patógenos invasores, tiene lugar al destruir los neutrófilos, macrófagos alveolares pulmonares y linfocitos citolíticos naturales a las células infectadas. Cuando las membranas

celulares se dañan, se libera ácido araquidónico. El ácido araquidónico es el sustrato para la formación de diversas prostaglandinas y otros eicosanoides. La liberación de estas sustancias activas biológicas es crítica para conducir la respuesta inflamatoria que da lugar a lesiones pulmonares. Mosier D. A., Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac., 13:483-493(1997).

En general, la terapia para la ERB debería dirigirse a lograr las siguientes metas:

1. Controlar la infección - En animales en los que el proceso infeccioso se ha detenido de forma temprana, la necesidad de repetir el tratamiento se reduce significativamente (véase Apley M. D. & Fajt V. R., Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac., 14:291-313 (1998)). La selección del compuesto antimicrobiano apropiado debería basarse en la sensibilidad antimicrobiana del organismo implicado, los niveles de agente antimicrobiano en las vías respiratorias, la facilidad de administración, el potencial de lesión tisular en el punto de inyección y un régimen de dosificación que minimice el dolor y estrés asociado al tratamiento.

2. Minimizar la lesión pulmonar - Conforme aumenta el nivel de inflamación y la consiguiente lesión pulmonar, la probabilidad de repetir terapia aumenta y el índice de ganancia de peso disminuye. Lekeux P., Bovine Practitioner, 29:71-75 (1995); Scott P. R., J. Dairy Sci., 76(2):414-42 (1993).

3. Reducir la pirexia (fiebre) - Controlar la infección y reducir la inflamación reducirán la pirexia, aumentando de esta manera el potencial para la recuperación. El sentimiento de bienestar que acompaña a la reducción de la pirexia también puede mejorar la ingestión de nutrientes suprimiendo la inapetencia asociada a la enfermedad y la pirexia.

Durante años, la terapia antimicrobiana ha sido el pilar de la terapia de ERB. Hay muchos agentes antimicrobianos eficaces actualmente disponibles para el tratamiento de ERB. NUFLOR®, una formulación inyectable del antibiótico de amplio espectro florfenicol, ha surgido como uno de los antibióticos líderes de forma global. NUFLOR® puede administrarse por vía subcutánea así como por vía intramuscular. Está indicado para el tratamiento y control de ERB asociada a M. haemolytica, P. multocida y H. somnus así como para la prevención de enfermedad respiratoria en vacas con alto riesgo de desarrollo de ERB asociada a estas bacterias. NUFLOR® también está indicado para el tratamiento de flemón interdigital bovino (podredumbre del pie, necrobacilosis interdigital aguda, pododermatitis infecciosa) asociado a Fusobacterium necrophorum y Bacteroides melaninogenicus.

El documento US-A-5 82 863 trata de composiciones que contienen florfenicol y un sistema disolvente que consiste en una pirrolidona, polietilenglicol y un agente reductor de viscosidad para uso veterinario.

Existe una necesidad de composiciones convenientemente administradas y estables que puedan controlar y prevenir las infecciones asociadas a la enfermedad respiratoria bovina y otras enfermedades infecciosas.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es la concentración en plasma de florfenicol frente a tiempo en seis vacas tras la administración subcutánea de una solución de florfenicol a una dosis de 4 mg por kg de peso corporal.

La Figura 2 es... [Seguir leyendo]

1. Una composición para el tratamiento de infección microbiana en un animal que comprende:

a) sólo un principio activo, constituido por el antibiótico de la Fórmula I:

Formula i

o

II

RCHN

F

en la que R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo o un derivado halogenado de metilo o etilo, dihalodeuteriometilo, 1 -halo-1 -deuterioetilo, 1,2-dihalo-1-deuterioetilo, azidometilo y metilsulfonilmetilo;

X y X son un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en N2, SO2R1, SORí, SRi, SONH2, S2NH2, SONHR1, SO2NHR1, COR1, OR1, R1, CN, halógeno, hidrógeno, fenilo yfenilo mono-, di-o trisustituido con halógeno, N2, R1, P2Ri, CONHR1, NHR1, NR1R2, CONRiR2, OCOR1 u OR1, en el que R1 y R2 son un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilbutilo, t-butilo, isobutilo y fenilo;

y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido hidrocarbonocarboxílico que tiene hasta 16 átomos de carbono o un grupo acilo de un ácido aminohidrocarbonocarboxílico que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos acilo; y

b) el vehículo triacetina.

c) la 2-pirrolidona

2. La composición de la reivindicación 1, en la que R es un derivado halogenado de metilo o etilo.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que R es CHCI2 o CHF2.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que Z es hidrógeno, X es SO2R1 o fenilo y X es hidrógeno.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que R1 es metilo.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto es florfenicol.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que el florfenicol está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % p/v.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el florfenicol está presente en una cantidad de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 4 % p/v.

9. La composición de la reivindicación 1, en la que la triacetina está presente en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 6 % p/v.

1. La composición de la reivindicación 9, en la que la triacetina está presente en una cantidad de aproximadamente el 3 % p/v.

11. La composición de la reivindicación 1, en la que la 2-pirrolidona está presente en una cantidad de aproximadamente el 3 % p/v.

12. La composición de la reivindicación 1 que además comprende un estabilizante.

13. La composición de la reivindicación 12, en la que el estabilizante es ácido cítrico.

14. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición tiene una viscosidad de menos de

aproximadamente 125 cps.

15. Composición de la reivindicación 1 para su uso para tratar por administración subcutánea una enfermedad respiratoria bovina en un animal.

16. Composición de la reivindicación 1 para su uso para tratar una infección microbiana seleccionada del grupo que consiste en enfermedad respiratoria porcina, podredumbre del pie, mastitis aguda, ojo rosado, metritis y enteritis en un animal.

17. Composición de la reivindicación 6 para su uso para tratar una enfermedad respiratoria bovina en un animal, en

donde la concentración en plasma de florfenicol a lo largo del tiempo tras la administración subcutánea de una solución de florfenicol a una dosis de 4 mg/kg de peso corporal es de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 ng/ml, y en donde el tiempo medio para la concentración máxima es de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas.

18. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el florfenicol se administra en una única dosis.

19. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el florfenicol se administra en dos dosis de 2 mg/kg en un periodo de tiempo de 48 horas.