Una composición farmacéutica líquida, en la que la composición comprende:

al menos una hormona tiroidea, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % (en peso) de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, al menos un tampón, y al menos 5 % (en peso) de agua; y el pH de la composición es de 8 a 1

Composición líquida concentrada de hormona tiroidea

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere de forma general a composiciones farmacéuticas liquidas que comprenden al menos una hormona tiroidea (en particular composiciones que además comprenden al menos un compuesto de ciclodextrina) , procesos para preparar dichas composiciones y métodos de uso de dichas composiciones para tratar enfermedades asociadas a disfunciones de hormona tiroidea.

Antecedentes de la invención

Se sabe que las hormonas tiroideas son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la disfunción de la hormona tiroidea. Por ejemplo, la alteración de la actividad tiroidea puede ocurrir de forma espontánea o ser el resultado de la extirpación quirúrgica de la glándula tiroides, tiroiditis o una función disminuida supeditada a una degeneración pituitaria que da lugar a hipotiroidismo. Las enfermedades supeditadas al hipotiroidismo incluyen mixedema, cretinismo y obesidad.

De manera general, las hormonas tiroideas son inestables e insuficientemente solubles en agua para su uso en muchas composiciones líquidas convencionales. Por consiguiente, se han usado varias formas de dosificación sólida (por ejemplo, comprimidos) para la administración de dichos agentes. No obstante, las formas de dosificación líquida (en particular las disoluciones acuosas) , con frecuencia resultan más apropiadas para su administración (en particular, por ejemplo, a animales de compañía) en comparación con los comprimidos y otras formad de dosificación sólidas.

Por ejemplo, las hormonas tiroideas incluyen, levotiroxina. La levotiroxina es un aminoácido yodado de la glándula tiroidea que ejerce un efecto estimulador del metabolismo. Kendall, J. Am. Med. Assoc., 64, p. 2042 (1915) . La levotiroxina también se conoce como L-tiroxina; L-T4; 0- (4-hidroxi-3, 5-diyodofenil) -3, 5-diyodotirosina; y L-3, 5, 3, 5

tetrayodotironina. Se encuentran comercialmente disponibles con varios nombres comerciales, incluyendo Synthroid, Levothroid, Levoxyl, Unithroid y Soloxine.

Cuando se usa para tratar enfermedades tiroideas, con frecuencia la levotiroxina se administra en forma de sal de sodio:

Dichas sales incluyen, por ejemplo, levotiroxina de sodio pentahidratada (número CAS: 6106-07-06) y levotiroxina de sodio hidratada (número CAS: 25416-65-3) . La levotiroxina de sodio se ha usado de manera convencional en forma de comprimido que tiene una dosificación unitaria de aproximadamente 0, 1 mg por comprimido.

La solicitud de patente internacional nº. de publicación WO 95/20955 describe composiciones líquidas que comprenden hormona tiroidea, que incluyen levotiroxina de sodio. Según se ha presentado estas composiciones contienen de 40 % a 96 % de etanol (en volumen) y de 4 % a 50 % de agua (en volumen) y tienen un pH de 9 a 12.

45 Se ha presentado que varias ciclodextrinas mejoran la solubilidad de los compuestos moderadamente solubles en agua. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº. 6.407.079 analiza composiciones farmacéuticas que comprenden métodos de inclusión de fármacos inestables en agua o moderadamente solubles en agua con ésteres o éteres de β-ciclodextrina. Y la patente de EE.UU. Nº. 4.983.586 analiza el uso de una composición farmacéutica que comprende de 20 % a 50 % de hidroxipropil-β-ciclodextrina en un método para reducir la precipitación de un fármaco 50 lipófilo o lábil en agua cerca del punto de inyección y/o de los órganos después de la administración parenteral.

La patente de EE.UU. Nº. 5.955.105 analiza composiciones de levotiroxina que comprenden β-ciclodextrina. No obstante, esas composiciones se caracterizan por ser composiciones sólidas, es decir, presentan menos que 4, 5 % de agua (en peso) .

55 La solicitud de patente internacional nº. de publicación WO 97/19703 analiza composiciones farmacéuticas orales, parenterales y transdérmicas que comprenden levotiroxina de sodio y una -ciclodextrina, β-ciclodextrina o γ

α

ciclodextrina. El documento WO 97/19703 presenta que la γ-ciclodextrina proporcionó la mejora más grande en cuanto a solubilidad acuosa para L-tiroxina de sodio de todas las ciclodextrinas sometidas a ensayo. El documento WO 97/19703 además presenta que β -ciclodextrina 2-hidroxipropilada y maltosil-β-ciclodextrina no eran "agentes de disolución apropiados para tiroxina, ya que no mejoraban de forma significativa la solubilidad acuosa de tiroxina incluso cuando se aplicaban en concentraciones elevadas".

Continúan siendo necesarias formulaciones de hormonas tiroideas para administración oral que, por ejemplo, permitan una dosificación coherente, sean simples de administrar y/o sean estables. La siguiente divulgación describe dichas formulaciones, así como también métodos para preparar y usas dichas formulaciones.

Sumario de la invención

La invención proporciona composiciones líquidas farmacéuticas que comprender una hormona tiroidea disuelta en un disolvente aceptable farmacéuticamente. Estas composiciones tienden a ser estables a temperaturas de almacenamiento típicas y resultan particularmente útiles para administración oral.

Brevemente, por tanto, esta invención va destinada, en parte, a una composición farmacéutica líquida que comprende al menos una hormona tiroidea, hidroxipropil-β-ciclodextrina ("HPBCD") y al menos 5 % (en peso) de agua. En las realizaciones generalmente preferidas, la composición además comprende un tampón.

En algunas realizaciones, el pH es de aproximadamente 8.

En algunas realizaciones, la concentración de HPBCD es de al menos 1 % (en peso) .

La invención también va destinada, en parte, a un método para usar una composición en el tratamiento de una enfermedad asociada a disfunción de la hormona tiroidea en un animal.

La invención también va destinada, en parte, al uso de dicha composición para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a disfunción de la hormona tiroidea en un animal.

La invención también va destinada, en parte, a un proceso para preparar una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, por ejemplo, el proceso comprende combinar levotiroxina de sodio con una disolución acuosa que comprende un tampón y HPBCD. La composición comprende al menos 5 % (en peso) de agua.

Otros beneficios de los solicitantes resultarán evidentes para el experto en la técnica a partir de la lectura de la presente memoria descriptiva.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Se pretende que la descripción detallada de las realizaciones preferidas informe únicamente a otros expertos en la técnica de la invención de los solicitantes, sus principios y su aplicación práctica de manera que los otros expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, ajustándose de la mejor forma a los requisitos de un uso particular. Se pretende que esta descripción detallada y sus ejemplos específicos, al tiempo que se indican en las realizaciones preferidas de la invención, presente fines únicamente ilustrativos. Por tanto, la invención no se encuentra limitada a las realizaciones preferidas descritas en la presente memoria descriptiva y se puede modificar de forma diversa.

De acuerdo con al invención, de manera sorprendente los solicitantes han descubierto que una composición líquida acuosa que comprende HPBCD como agente de formación de complejos puede actuar, en particular en presencia de un tampón, como disolvente apropiado para preparar una composición de hormona tiroidea líquida estable. Los solicitantes han descubierto que dicho sistema de disolvente/tampón es particularmente apropiado a un valor de pH de al menos 8. En algunas realizaciones, por ejemplo, el pH es de 8 a aproximadamente 12, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 11. En otras realizaciones, el pH es de al menos aproximadamente 9. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, el pH es de aproximadamente 9 a aproximadamente 12, de aproximadamente 9 a aproximadamente 10, 5, de aproximadamente 10 a aproximadamente 10, 5 o de aproximadamente 10, 1 a aproximadamente 10, 3.

De manera general, las hormonas tiroideas que son útiles en las composiciones de la presente invención comprende, por ejemplo, uno o más de los siguientes: levotiroxina; L-3, 5, 3-triyodotironina (también conocida... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica líquida, en la que la composición comprende:

al menos una hormona tiroidea, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % (en peso) de hidroxipropil-β-ciclodextrina, al menos un tampón, y al menos 5 % (en peso) de agua; y el pH de la composición es de 8 a 12.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la hormona tiroidea comprende levotiroxina o una de sus sales aceptables farmacéuticamente.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición además comprende de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % (v/v) de etanol.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende 0, 1 % (p/v) de levotiroxina de sodio, 20 % p/v de hidroxipropil-β-ciclodextrina, 15 % v/v de etanol de 96 %, 0, 084 % p/v de bicarbonato de sodio, NaOH hasta pH 10, 2 y agua purificada.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende 0, 1 % (p/v) de levotiroxina de sodio, 20 % p/v de hidroxipropil-β-ciclodextrina, 15 % v/v de etanol de 96 %, 0, 168 % p/v de bicarbonato de sodio, NaOH hasta pH 10, 2 y agua purificada.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende 0, 1 % (p/v) de levotiroxina de sodio, 20 % p/v de hidroxipropil-β-ciclodextrina, 15 % v/v de etanol de 96 %, 0, 336 % p/v de bicarbonato de sodio, NaOH hasta pH 10, 2 y agua purificada.

7. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada a disfunción de la hormona tiroidea en animales.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el animal es un perro.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 ó 8, en el que la enfermedad comprende hipotiroidismo.