Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1H-pirrol-3-carboxamidas.

Un proceso para la preparación de una 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1H-pirrol-3-carboxamida de fórmula (I):

en la que R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo,

cicloalquilo, arilo, aroílo, ésteres de carboxilo, ciano o nitro, cuyo proceso comprende:

(a) hacer reaccionar un pirrol de fórmula (II):

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con cloruro de acetilo en presencia de un ácido deLewis;

(b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (III):

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con un dialquil acetal de N,N-dimetilformamida,

(c) hacer reaccionar la enaminona resultante de fórmula (IV):

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con guanidina o una sal de la misma, y después,

(d) hidrolizar el grupo ciano del compuesto resultante de fórmula (V):

Proceso para la preparación de 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-aril-1H-pirrol-3-carboxamidas La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-aril-1H-pirrol-3carboxamidas y a los compuestos intermedios útiles de tal proceso. 5 El documento WO2007110344 describe y reivindica heteropentaciclos, procesos para su preparación,

composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento del cáncer y de trastornos proliferativos celulares. Los compuestos de heteropentaciclos representativos, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, son, por ejemplo:

amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-o-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 3-dimetil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 3-difluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico;

amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 4-difluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 5-difluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-cloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 4-dicloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico;

amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-4-metil-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2, 3-dicloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico; amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-3-metoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico y amida de ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-fluoro-4-cloro-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico.

Tales compuestos están dotados de actividad de inhibición de proteína quinasas, más en particular, actividad de inhibición de Cdc7 o Cdc7/Cdks. De manera más específica, los compuestos preparados según esta invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres y de trastornos proliferativos celulares.

Los compuestos también pueden ser activos como inhibidores de otras proteína quinasas y así pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas a otras proteína quinasas.

Estos compuestos, y los análogos de los mismos, se pueden preparar según un proceso químico conocido que comprende, básicamente, la reacción de condensación entre un derivado del ácido carboxílico con una forma activada de amoniaco, o con una amina para proporcionar la amida deseada. Tal derivado de ácido carboxílico, a su vez, se prepara según un procedimiento que comprende el acoplamiento de una halocetona con un beta-cetoéster, una reacción de Hantzsch y una hidrólisis. Como referencia, este proceso se describe en la solicitud de patente WO2007110344 anteriormente mencionada. A este respecto, se ha descubierto sorprendentemente que dichos compuestos de heteropentaciclo se pueden preparar de manera ventajosa por medio de un proceso que permite obtener los productos deseados con rendimientos y purezas elevadas, y con un número limitado de etapas.

Por lo tanto, un primer objetivo de la presente invención es un proceso para la preparación de 5- (2-amino-pirimidin-4il) -2-aril-1H-pirrol-3-carboxamidas de fórmula (I) :

en la que R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aroílo, ésteres de carboxilo, ciano o nitro, cuyo proceso comprende:

(a) hacer reaccionar un pirrol de fórmula (II) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con cloruro de acetilo en presencia de un ácido de Lewis;

(b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (III) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con un dialquil acetal de N, N-dimetilformamida,

(c) hacer reaccionar la enaminona resultante de fórmula (IV) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con guanidina o una sal de la misma, y después,

(d) hidrolizar el grupo ciano del compuesto resultante de fórmula (V)

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente en condiciones ácidas, para obtener la amida de fórmula (I) , como se definió anteriormente en forma de sal;

y convertir la sal resultante en la base libre en condiciones básicas.

Un objetivo adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de una 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2aril-1H-pirrol-3-carboxamida de fórmula (I) como se definió anteriormente, cuyo proceso comprende la hidrólisis del grupo ciano del compuesto de fórmula (V) como se definió anteriormente en condiciones ácidas, y después la conversión de la forma de sal resultante de la amida de fórmula (I) como se definió anteriormente en la base libre en condiciones básicas.

Los compuestos finales se pueden aislar y purificar mediante el uso de procedimientos convencionales, por ejemplo cromatografía y/o cristalización y formación de sales.

Las carboxamidas de fórmula (I) como se definieron anteriormente se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Las carboxamidas de fórmula (I) como se definieron anteriormente, o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, se pueden formular posteriormente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición farmacéutica.

Además, otro objetivo de la presente invención es un compuesto intermedio de fórmula III, IV o V como se definió anteriormente, así como los procesos para su preparación.

En la presente memoria descriptiva, los términos "halógeno" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro, más preferiblemente cloro o fluoro;

"alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares; "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples que incluyen, a modo de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y similares;

"arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo simple (p.ej. fenilo) o múltiples anillos condensados (p.ej. naftilo o antrilo) , cuyos anillos condensados pueden ser o no ser aromáticos (p.ej. 2-benzoxazolinona, 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona-7-ilo, y similares) con tal de que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático; los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo; en el nombre de los compuestos de fórmula I, arilo es un fenilo sustituido con R1 y R2 como se definieron anteriormente;

"aroílo" se refiere a arilcarbonilo Ar-CO- en el que el arilo es como se definió en la presente memoria;

"ésteres de carboxilo" se refiere a los grupos -C (O) O-alquilo, -C (O) O-arilo, en los que alquilo y arilo son como se definieron en la presente memoria;

"ciano" o "nitrilo" se refieren al grupo -CN;

"nitro" se refiere al grupo -NO2.

Los compuestos preferidos según la invención son aquellos en los que R1 y R2 representan independientemente átomos de hidrógeno o halógeno o grupos alquilo o alkoxi, más preferiblemente grupos metilo, átomos de flúor o cloro.

Como se indicó anteriormente, la presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (III) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente.

Un objetivo adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente, mediante la reacción de un pirrol de fórmula (II) como se definió anteriormente con cloruro de acetilo en presencia de un ácido de Lewis.

La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (IV) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente.

Otro objetivo de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) como se definió anteriormente, mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente con un dialquil acetal de N, N-dimetilformamida.

También se proporciona un compuesto de fórmula (V)

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente.... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de una 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-aril-1H-pirrol-3-carboxamida de fórmula (I) :

en la que R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aroílo, ésteres de carboxilo, ciano o nitro, cuyo proceso comprende:

(a) hacer reaccionar un pirrol de fórmula (II) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con cloruro de acetilo en presencia de un ácido de Lewis;

(b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (III) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con un dialquil acetal de N, N-dimetilformamida,

(c) hacer reaccionar la enaminona resultante de fórmula (IV) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con guanidina o una sal de la misma, y después,

(d) hidrolizar el grupo ciano del compuesto resultante de fórmula (V) :

en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente en condiciones ácidas, para obtener la amida de fórmula (I) , como se definió anteriormente en forma de sal;

y convertir la sal resultante en la base libre en condiciones básicas, en el que el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;

el término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples;

el término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo simple o múltiples anillos condensados, cuyos anillos condensados pueden ser o no ser aromáticos, con tal de que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático; el término "aroílo" se refiere a arilcarbonilo Ar-CO- en el que el arilo es como se definió anteriormente.

2. Un proceso para la preparación de una 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2-aril-1H-pirrol-3-carboxamida de fórmula (I) 5 como se definió en la reivindicación 1, cuyo proceso comprende:

- la hidrólisis del grupo ciano del compuesto de fórmula (V) como se definió en la reivindicación 1 en condiciones ácidas, y después

convertir la forma de sal resultante de la amida de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 en la base libre en condiciones básicas.

3. Un proceso según la reivindicación 1 ó 2 que comprende además convertir la carboxamida de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 en sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de fórmula (III) :

en la que R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1.

5. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) como se definió en la reivindicación 4, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un pirrol de fórmula (II) como se definió en la reivindicación 1 con cloruro de acetilo en presencia de un ácido de Lewis.

6. Un compuesto de fórmula (IV) :

en la que R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) como se definió en la reivindicación 6, cuyo proceso comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (III) como se definió en la reivindicación 1 con un dialquil acetal de N, N-dimetilformamida.

8. Un compuesto de fórmula (V) :

en la que R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V) como se definió en la reivindicación 8, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) como se definió en la reivindicación 1 con guanidina o una sal de la misma.

10. Un proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 5, caracterizado porque la acilación de un compuesto de fórmula (II) para proporcionar un compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo con cloruro de acetilo en presencia de un ácido de Lewis, trabajando con refrigeración a una temperatura de -5° C a 0° C, o a temperatura ambiente, en un disolvente orgánico anhidro.

11. Un proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 7, caracterizado porque la conversión de un compuesto 35 de fórmula (III) como se definió en la reivindicación 1 en la enaminona de fórmula (IV) como se definió en la reivindicación 1 se lleva a cabo mediante el uso de un dialquil acetal de N, N-dimetilformamida, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en un disolvente orgánico.

12. Un proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 9, caracterizado porque la conversión de un compuesto de fórmula (IV) como se definió en la reivindicación 1 en un compuesto de fórmula (V) como se definió en la reivindicación 1 se lleva a cabo mediante la reacción con guanidina, hidrocloruro de guanidina o carbonato de guanidina a una temperatura de 80 °C a 130 °C, en un disolvente orgánico.

13. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrólisis en condiciones ácidas del derivado de nitrilo de fórmula (V) como se definió en la reivindicación 1 para proporcionar las carboxamidas de fórmula (I) como se definieron en la reivindicación 1 se lleva a cabo en ácido acético glacial o ácido trifluoroacético y ácido sulfúrico concentrado, opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura desde la temperatura ambiente a 120 °C.

14. Un proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque la conversión en condiciones básicas de la sal de las carboxamidas de fórmula (I) como se definieron en la reivindicación 1 en la base libre se lleva a cabo disolviendo la sal en un disolvente adecuado y añadiendo una base en agua, agitando durante un periodo de tiempo adecuado, y filtrando la base libre en forma de un precipitado.