Procedimiento para preparar compuestos activos ópticamente puros.

Procedimiento para preparar PPI ópticamente puro con una estructura sulfinilo,

seleccionado de (S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (S)-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (S)-2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol, (S)-5-metoxi-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina, (R)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (R)-5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metilsulfinil]-1Hbencimidazol,(R)-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (R)-2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol o (R)-5-metoxi-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina en una forma enantioméricamente pura o enriquecida en losenantiómeros mediante oxidación de los sulfuros correspondientes, caracterizado porque la oxidación se lleva a caboen presencia de un complejo de zirconio quiral o un complejo de hafnio quiral, y se caracteriza porque el compuestoauxiliar quiral utilizado es un derivado de ácido tartárico ópticamente puro.

Procedimiento para preparar compuestos activos ópticamente puros

Materia objeto de la invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar compuestos activos ópticamente puros que pueden utilizarse para preparar medicamentos en la industria farmacéutica.

Antecedentes técnicos Piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles y compuestos de una estructura estrechamente relacionada tal como se conocen, por ejemplo, a partir de los documentos EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 y EP-A-0268956, son, debido a su acción inhibidora de la H+/K+-ATPasa, de considerable importancia en la terapia de enfermedades asociadas con una secreción incrementada de ácido gástrico.

Ejemplos de compuestos activos de esta clase de compuestos que están comercialmente disponibles o en desarrollo clínico son 5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol) , (S) -5-metoxi2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: esomeprazol) , 5-difluorometoxi-2-[ (3, 4dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol) , 2-[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) , 2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1Hbencimidazol (INN: rabeprazol) y 5-metoxi-2- ( (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridilmetil) sulfinil) -1H-imidazo (4, 5-b) piridina (INN: tenatoprazol) .

Los derivados de sulfinilo antes mencionados a los que, debido a su mecanismo de acción, se alude también como inhibidores de la bomba de protones o, abreviado, PPI, son compuestos quirales. El procedimiento habitualmente utilizado para preparar los PPI es la oxidación de los correspondientes sulfuros. Esta oxidación proporciona – a menos que se adopten medidas particulares – una mezcla racémica que comprende aproximadamente las mismas proporciones de los dos enantiómeros (estereoisómeros) , es decir, la forma (+) y (-) o la forma (R) y (S) de los PPI.

Dado que los enantiómeros son térmicamente relativamente estables, es decir, no se racemizan tras el almacenamiento – en particular en forma sólida – no han faltado en el pasado esfuerzos para separar mezclas de enantiómeros de PPI o para preparar los enantiómeros de PPI en una forma más o menos pura.

Técnica anterior

La solicitud de patente internacional WO01/12221 describe un procedimiento para separar enantiómeros utilizando una enzima celulasa. Uno de los compuestos activos mencionados como separable en los enantiómeros con la ayuda de este procedimiento es omeprazol.

La solicitud de patente internacional WO92/08716 describe, por vez primera, un procedimiento químico que permite la separación de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles en sus isómeros ópticos.

Compuestos mencionados como preparados de una manera a modo de ejemplo son, entre otros, los compuestos (+) - y (-) -5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol [ = (+) - y (-) -pantoprazol]. La solicitud de patente internacional WO92/08716 se refiere al hecho de que los isómeros ópticos de los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, es decir, los enantiómeros (+) y (-) o los enantiómeros (R) y (S) se utilizan como compuestos activos en medicamentos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Con respecto al modo de aplicación y la dosificación de los compuestos activos, se hace referencia, entre otros, a la patente europea 166 287.

La solicitud de patente internacional WO94/27988 describe la separación de omeprazol racémico en los enantiómeros, utilizando compuestos auxiliares quirales.

La solicitud de patente internacional WO96/02535 (= USP 5.948.789) describe un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de PPI utilizando complejos de titanio quirales. Lo que se describe es, entre otros, la síntesis de (+) - y (-) - [o, expresado de una manera diferente, (R) - y (S) ]-pantoprazol, siendo el compuesto auxiliar quiral utilizado para la síntesis de (+) -pantoprazol, (+) -tartrato de dietilo, y siendo el compuesto auxiliar quiral utilizado para la preparación de (-) -pantoprazol, (-) -tartrato de dietilo.

Las solicitudes de patente internacional WO96/17076 y WO96/17077 describen la bio-oxidación o bio-reducción enantioselectiva con el uso de determinados microorganismos para la preparación de PPI enantioméricamente puros o enriquecidos en los enantiómeros.

La solicitud de patente internacional WO97/02261 describe el enriquecimiento de enantiómeros de PPI mediante precipitación selectiva.

Las solicitudes de patente internacional WO94/24867 y WO94/25028 reivindican el uso de los compuestos (-) - y (+) pantoprazol para tratar trastornos del estómago en seres humanos. Se dice que cada uno de los estereoisómeros tiene ventajas médicas en comparación con los otros respectivos estereoisómeros.

La sulfoxidación enantioselectiva para preparar esomeprazol ( (S) -omeprazol) a gran escala utilizando un complejo de titanio quiral se describe en Tetrahedron, Asymmetr y , (2000) , 11, 3819-3825.

La sulfoxidación enantioselectiva de sulfuros de aril-alquilo y sulfuros de dialquilo en presencia de un catalizador de zirconio con un ligando polidentado se describe en J. Org. Chem., (1999) , 64 (4) , 1327.

Descripción de la invención La invención proporciona un procedimiento para preparar PPI ópticamente puros con una estructura sulfinilo seleccionados de (S) -5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) - metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (S) -2-[3-metil-4 (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (S) -2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol, (S) -5-metoxi-2- ( (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridilmetil) sulfinil) -1H-imidazo[4, 5-b]piridina, (R) -5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (R) -5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2piridinil) -metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (R) -2-[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (R) -2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol o (R) -5-metoxi-2- ( (4-metoxi-3, 5-dimetil-2piridilmetil) sulfinil) -1H-imidazo[4, 5-b]piridina en una forma enantioméricamente pura o enriquecida en los enantiómeros mediante oxidación de los sulfuros correspondientes. El procedimiento se caracteriza porque la oxidación del sulfuro correspondiente se lleva a cabo en presencia de un complejo de zirconio quiral o un complejo de hafnio quiral, siendo el compuesto auxiliar quiral utilizado un derivado de ácido tartárico ópticamente puro.

La oxidación se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, acetato de etilo, tolueno, diclorometano, dioxano o, preferiblemente, metil-isobutil-cetona, en que no es necesario que los disolventes mencionados sean completamente anhidros o en que los disolventes anhidros se encuentren en cada caso opcionalmente mezclados con una proporción definida de agua, por ejemplo hasta un máximo de 0, 5 equivalentes. Para reacciones con menos de 0, 5 equivalentes de complejo de zirconio o hafnio, se prefiere utilizar un disolvente anhidro. Los disolventes empleados se pueden utilizar en la calidad comercialmente disponible.

Un disolvente comprende esencialmente un disolvente específico si contiene al menos 50%, preferiblemente al menos 90%, en particular al menos 95% de dicho disolvente específico. Un disolvente anhidro está esencialmente exento de agua, con un contenido en agua menor que 5%, preferiblemente menor que 1%, en particular menor que 0, 3%.

Agentes oxidantes adecuados son todos los agentes oxidantes anhidros habitualmente utilizados para la síntesis de PPI, en que se puede hacer mención particular a hidroperóxidos tales como, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo o, en particular, hidroperóxido de cumeno. En general, se utilizan 0, 90 a 1, 3 equivalentes de oxidación, preferiblemente 0, 95-1, 05 equivalentes, del agente oxidante.

Complejos de zirconio adecuados son, por ejemplo, acetilacetonato de zirconio (IV) , butóxido de zirconio (IV) , tercbutóxido de zirconio (IV) , etóxido de zirconio (IV) y, en particular, n-propóxido de zirconio (IV) (preferiblemente como una disolución en n-propanol) o isopropóxido de zirconio (IV) (preferiblemente en la forma del complejo de isopropóxido de zirconio (IV) /isopropanol) . Complejos de hafnio adecuados son, por ejemplo, acetilacetonato de hafnio (IV) , butóxido de hafnio (IV) , n-propóxido de hafnio (IV) , isopropóxido de hafnio (IV) (preferiblemente en la forma del complejo de isopropóxido de hafnio (IV) /isopropanol, etóxido de hafnio (IV) y, en particular,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar PPI ópticamente puro con una estructura sulfinilo, seleccionado de (S) -5-metoxi-2[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (S) -2-[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (S) -2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol, (S) 5-metoxi-2- ( (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridilmetil) sulfinil) -1H-imidazo[4, 5-b]piridina, (R) -5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5dimetil-2-piridinil) metilsulfinil]-1H-bencimidazol, (R) -5-difluorometoxi-2-