Preparaciones en forma de suspensiones acuosas.

Una suspensión acuosa que comprende un fármaco apenas soluble,

polivinilpirrolidona y ácido algínico o una sal delmismo, en la cual las concentraciones límite mínima y máxima de polivinilpirrolidona son 0,1 % p/v y 10 % p/v,respectivamente, y las concentraciones límite mínima y máxima del ácido algínico o una sal del mismo son 0,05 % p/v y0,5 % p/v, respectivamente.

Preparaciones en forma de suspensiones acuosas.

Campo técnico La presente invención se refiere a una suspensión acuosa con buena redispersabilidad, que comprende polivinilpirrolidona y un compuesto macromolecular aniónico hidrosoluble, que se añaden para evitar que un fármaco apenas soluble se adhiera a un recipiente y que forme agregados.

Antecedentes A menudo, las suspensiones acuosas presentan problemas tales como dificultades de redispersión, debido a la agregación de partículas del fármaco, a la formación de macrocristales provenientes de las partículas suspendidas o a la formación de partículas secundarias provenientes de partículas depositadas, pudiendo tener lugar cualquiera de estos sucesos durante el almacenamiento a largo plazo o cuando se exponen a calentamiento temporario o al producirse una fluctuación de la temperatura o de la humedad. Por otro lado, cierto tipo de partículas suspendidas se adhieren a las paredes de un recipiente plástico —o son absorbidas por las mismas— y podrían así causar un problema de concentración inestable del fármaco contenido en las suspensiones acuosas.

Para abordar esta problemática, se han tomado medidas tendientes a prevenir la formación de partículas secundarias —para lo cual hay que bloquear la sedimentación, reduciendo el tamaño de las partículas que están en suspensión y aumentando la viscosidad del medio de dispersión con un compuesto macromolecular hidrosoluble— o a prevenir la agregación de partículas en la suspensión —lo cual se consigue aumentando el tamaño de las partículas que están en suspensión y de este modo, expandiendo el espacio comprendido entre las partículas depositadas. Sin embargo, si bien no es posible evitar por completo la sedimentación de las partículas suspendidas reduciendo el tamaño de las partículas presentes en la suspensión y aumentando la viscosidad del medio de dispersión, esta medida podría acarrear un problema, al dificultar aún más la redispersión de las partículas que se depositan de una vez desde la suspensión. Por otro lado, si se aumenta el tamaño de las partículas de la suspensión, podrían surgir inconvenientes, tales como la sensación de que hay un cuerpo extraño al aplicarla o la obstrucción del pico de un recipiente o de la aguja de una jeringa.

En esta situación, en la publicación de solicitud de patente japonesa que lleva el número H8-295622, se informa que es posible obtener una suspensión acuosa con buena redispersabilidad mediante la adición de un compuesto macromolecuiar iónico, tal como un polímero de carboxivinilo o una carboximetilcelulosa y un catión metálico, como un ion sodio o potasio y el ajuste de la viscosidad a 100 cP. Sin embargo, este método no se puede usar cuando se desea obtener altos niveles de viscosidad para mejorar la retención de un fármaco, pues la redispersabilidad en este método se adquiere por su baja viscosidad de 100 cP.

Por otro lado, en el documento de patente con el número EP-A-0995435A1 (WO-A-98/51281) se revela que se obtiene una suspensión acuosa con buena redispersabilidad si se añade un compuesto macromolecular hidrosoluble dentro de un intervalo de concentraciones decrecientes, variable entre la concentración a la que comienza la tensión superficial de la suspensión acuosa para disminuir y la concentración a la cual cesa la reducción en la tensión superficial. Como emplea bajas concentraciones de un compuesto macromolecular acuoso, este método no puede usarse tampoco cuando se necesita añadir concentraciones mayores del compuesto macromolecular por otros motivos, por ejemplo, para mejorar la retención de un fármaco.

El documento de patente estadounidense con el número US-A-5.626.879 revela formulaciones en gránulos secos para uso oral como una bebida. La formulación comprende terfenadina (3 % p/p de la formulación) (solubilidad: 0, 001 g/100 ml) ; PVP (5 % p/p) y donde la carboximetilcelulosa sódica, que son parte del Avicel CL-611 (aproximadamente 0, 6 % p/p) .

Por lo tanto, ha existido la necesidad de hallar una suspensión acuosa con buena redispersabilidad, independientemente de su viscosidad o de la cantidad de agentes de suspensión y espesantes, tales como compuestos macromoleculares hidrosolubles.

Descripción de la invención El objetivo de la presente invención consiste en proveer una suspensión acuosa con buena redispersabilidad.

Como resultado de los estudios llevados a cabo para subsanar los problemas anteriormente mencionados, los inventores de la presente invención hallaron asombrosamente que al añadir polivinilpirrolidona y un compuesto macromolecular aniónico hidrosoluble —en particular, el polisacárido aniónico ácido algínico o una sal del mismo— es posible mejorar la redispersabilidad de los fármacos apenas solubles en una suspensión acuosa y completaron la presente invención en función de dicho hallazgo.

De acuerdo con la invención, por “compuesto macromolecular aniónico hidrosoluble” debe entenderse ácido algínico o una sal del mismo.

De este modo, la invención se refiere a lo siguiente:

(1) Una suspensión acuosa que comprende un fármaco apenas soluble, polivinilpirrolidona y ácido algínico o una sal del mismo, en la cual las concentraciones límite mínima y máxima de polivinilpirrolidona son: 0, 1 % p/v y 10 % p/v, respectivamente, y las concentraciones límite mínima y máxima del ácido algínico o de una sal del mismo son 0, 05 % p/v y 0, 5 % p/v, respectivamente.

(2) La suspensión acuosa definida anteriormente en (1) , en la cual la concentración de polivinilpirrolidona es de 0, 1-5, 0 % p/v y el ácido algínico o una sal del mismo se encuentran en una relación en peso de 0, 1-2, 0 a la cantidad de polivinilpirrolidona.

(3) La suspensión acuosa definida anteriormente en (1) o (2) , en la cual el fármaco apenas soluble es al menos uno seleccionado entre los siguientes: fármacos antiinflamatorios esteroides, antiflogísticos-analgésicos, quimioterapéuticos, antimicrobianos sintéticos, antivirales, hormonas, fármacos anticataratas, supresores de neovascularización, inmunosupresores, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la aldosa reductasa, antialérgicos, ansiolíticos, antipsicóticos, antibióticos, fármacos antitumorales, fármacos antihiperlipémicos, antitusivos-expectorantes, miorrelajantes, antiepilépticos, fármacos antiulcerosos, antidepresivos, cardiotónicos, fármacos antiarrítmicos, vasodilatadores, antihipertensivos-diuréticos, antidiabéticos, fármacos antituberculosis, antagonistas de narcóticos, fármacos para combatir enfermedades dermatológicas y fármacos de diagnóstico.

(4) La suspensión acuosa definida anteriormente en (3) , en la cual el fármaco apenas soluble es un fármaco antiinflamatorio esteroide.

(5) La suspensión acuosa definida anteriormente en (4) , en la cual el fármaco antiinflamatorio esteroide es al menos uno seleccionado entre los siguientes: acetato de cortisona, acetato de hidrocortisona, betametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, dexametasona, triamcinolona, loteprednol, fluorometolona, difluprednato, furoato de mometasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluocinonida, amcinornlda, halcinonida, fluocinolona acetonida, triamcinolona acetonida, pivalato de flumetasona y acetato de clobetasona.

(6) La suspensión acuosa definida con anterioridad en (3) , en la cual el fármaco apenas soluble es un fármaco anticataratas.

(7) La suspensión acuosa definida anteriormente en (6) , en la cual el fármaco anticataratas es pirenoxina o N- (4fluorofenilsulfonil) -L-valil-L-leucinal.

(8) La suspensión acuosa definida anteriormente en (3) , en la cual el fármaco apenas soluble es un antiflogísticoanalgésico.

(9) La suspensión acuosa definida anteriormente en (8) , en la cual el antiflogístico-analgésico es al menos uno seleccionado entre los siguientes: alclofenac, alminoprofeno, indometacina, epirizol, oxaprozina, ketoprofeno, dlclofenac sódico, difiunisal, naproxeno, piroxicam, fenbufeno, ácido flufenámico, flurbiprofeno, floctafenina, pentazocina, ácido metiacínico, ácido mefenámico, mefezolac, ácido salicílico, sulpirina, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levoríanol, oximorfona y sus sales.

(10) La suspensión acuosa definida anteriormente en (1-9) , en la cual la suspensión acuosa es encuentra en forma de gotas oftálmicas.

(11) La suspensión acuosa definida anteriormente en (1-9) , en la cual la suspensión acuosa se encuentra en forma de gotas nasales.

(12) La suspensión acuosa definida anteriormente en (1-9) , en la cual la suspensión acuosa... [Seguir leyendo]

1. Una suspensión acuosa que comprende un fármaco apenas soluble, polivinilpirrolidona y ácido algínico o una sal del mismo, en la cual las concentraciones límite mínima y máxima de polivinilpirrolidona son 0, 1 % p/v y 10 % p/v, respectivamente, y las concentraciones límite mínima y máxima del ácido algínico o una sal del mismo son 0, 05 % p/v y 0, 5 % p/v, respectivamente.

2. La suspensión acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la concentración de polivinilpirrolidona es de 0, 15, 0 % p/v y ácido algínico o una sal del mismo están comprendidos en una relación en peso variable entre 0, 1-2, 0 y la cantidad de polivinilpirrolidona:

3. La suspensión acuosa de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la cual el fármaco apenas soluble es al menos uno seleccionado entre los siguientes: fármacos antiinflamatorios esteroides, antiflogísticos-analgésicos, quimioterapéuticos, antimicrobianos sintéticos, antivirales, hormonas, fármacos anticataratas, supresores de neovascularización, inmunosupresores, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la aldosa reductasa, antialérgicos, ansiolíticos, antipsicóticos, antibióticos, fármacos antitumorales, fármacos antihiperlipémicos, antitusivos-expectorantes, miorrelajantes, antiepilépticos, fármacos antiulcerosos, antidepresivos, cardiotónicos fármacos antiarrítmicos, vasodilatadores, antihipertensivos-diuréticos, antidiabéticos, fármacos antituberculosis, antagonistas de narcóticos, fármacos para combatir enfermedades dermatológicas y fármacos de diagnóstico,

4. La suspensión acuosa de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el fármaco apenas soluble es un fármaco antiinflamatorio esteroide.

5. La suspensión acuosa de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual el fármaco antiinflamatorio esteroide es al menos uno seleccionado entre los siguientes: acetato de cortisona, acetato de hidrocortisona, betametasona, prednlsolona, propionato de fluticasona, dexametasona, triamcinolona, loteprednol, fluorometolona, difluprednato, furoato de mometasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluocinonida, amcinornlda, halcinonida, fluocinolona acetonida, triamcinolona acetonida, pivalato de flumetasona y acetato de clobetasona.

6. La suspensión acuosa de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el fármaco apenas soluble es un fármaco anticataratas.

7. La suspensión acuosa de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual el fármaco anticataratas es pirenoxina o N- (4fluorofenilsulfonil) -L-valil-L-leucinal.

8. La suspensión acuosa de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el fármaco apenas soluble es un antiflogísticoanalgésico.

9. La suspensión acuosa de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el antiflogístico-analgésico es al menos uno seleccionado entre los siguientes: alclofenac, alminoprofeno, indometacina, epirizol, oxaprozina, ketoprofeno, dlclofenac sódico, difiunisal, naproxeno, piroxicam, fenbufeno, ácido flufenámico, flurbiprofeno, floctafenina, pentazocina, ácido metiacínico, ácido mefenámico, mefezolac, ácido salicílico, sulpirina, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levoríanol, oximorfona y sus sales.

10. La suspensión acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, en la cual la suspensión acuosa se encuentra en forma de gotas oftálmicas.

11. La suspensión acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, en la cual la suspensión acuosa se encuentra en forma de gotas nasales.

12. La suspensión acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, en la cual la suspensión acuosa se encuentra en forma de gotas óticas.

13. La suspensión acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, en la cual la suspensión acuosa se encuentra en forma de una inyección.

14. La suspensión acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, en la cual la suspensión acuosa se encuentra en forma de una preparación oral.

15. La suspensión acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, en la cual la suspensión acuosa se encuentra en forma de un linimento.

16. La suspensión acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, en la cual la suspensión acuosa se encuentra en forma de una loción.

17. Un método para mejorar la redispersabilidad de una suspensión acuosa de un fármaco apenas soluble, que comprende la adición de polivinilpirrolidona y ácido algínico o una sal del mismo a la suspensión acuosa, en el cual las concentraciones mínima y máxima de polivinilpirrolidona son 0, 1 % p/v y 10 % p/v respectivamente, y las concentraciones límite mínima y máxima del ácido algínico o una sal del mismo son 0, 05 % p/v y 0, 5 % p/v, respectivamente.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual la concentración de polivinilpirrolidona es de 0, 1-5, 0 % p/v y ácido algínico o una sal del mismo está contenido en una relación en peso de 0, 1-2, 0 a la cantidad de polivinilpirrolidona.