PREPARADOS LÍQUIDOS ACUOSOS Y PREPARADOS LÍQUIDOS ACUOSOS FOTOESTABLES.

Preparados líquidos acuosos y preparados líquidos acuosos fotoestables. Campo técnico. La presente invención se refiere a un preparado líquido acuoso que comprende ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2piridil)metoxi]piperidino]butírico o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo, y un cloruro metálico soluble en agua. La presente invención también se refiere a un método de estabilización frente a la luz del ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico y una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende añadir un cloruro metálico soluble en agua. Técnica anterior. El ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico y una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente tienen una acción antihistamínica y una acción antialérgica. Están también caracterizados porque los efectos secundarios, tales como la estimulación o la supersesión del sistema nervioso central, pueden minimizarse frecuentemente en el caso de los agentes antihistamínicos convencionales, y pueden usarse como agentes farmacéuticos efectivos para el tratamiento de personas y animales (documentos JP-B-5-33953, JP-A-2000- 198784). En particular, un comprimido que comprende ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico monobencenosulfonato (nombre general: besilato de bepotastina) ha sido ya comercializado como agente terapéutico para la rinitis alérgica y el prurito asociado con rochas y dermatosis. Por otra parte, el ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico y una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente son inestables a la luz en solución acuosa, y se colorean o precipitan con el tiempo, lo que ha hecho que resulte difícil su uso como preparado líquido acuoso. En el caso de un preparado líquido acuoso tal como un colirio y unas gotas nasales, puede usarse un método que comprende el bloqueo de la luz mediante la preservación en un recipiente que pantallee la luz, y sistemas similares, pero un pantalleo de la luz completo es difícil desde el punto de vista práctico. Así pues, es deseable la estabilización del propio preparado líquido acuoso como tal preparado. Como método de estabilización frente a la luz de un colirio, la patente de EE.UU. nº 2.929.274 describe un método que comprende añadir ácido bórico y/o bórax y glicerina, pero, de acuerdo con este método, no se observó la estabilización a la luz del ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino] butírico ni de una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente. Como método general de estabilización, se conoce un método que comprende poner un antioxidante tal como BHT etc., y similares (documento JP- A-7-304670). El documento WO-A-JP-A-2001-261553 se dirige a proporcionar un preparado farmacéutico con bepotastina, que incluye bepotastina [ácido (S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico] con una alta pureza óptica, con una estabilidad al almacenamiento notablemente mejor a causa de la no aparición de racemización. El preparado farmacéutico sólido oral de besilato de bepotastina se obtiene formulándolo con un excipiente elegido entre manitol, sacarosa, lactosa o una mezcla de los mismos y polietilenglicol. El documento WO-A-01/80858 describe un procedimiento para preparar una solución acuosa de sitafloxacina. Se observó que la estabilidad a la luz de la sitafloxacina mejora en presencia de cloruro sódico. Con el contenido de cloruro sódico en o por encima de 0,1% en peso, el preparado líquido conserva la estabilidad a la luz. El documento WO-A-98/29409 describe bencenosulfonato y benzoato de ácido (S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2piridil)metoxi]piperidino]butanoico que muestra una excelente actividad antihistamínica y antialérgica. Se describe además un procedimiento para preparar dichos compuestos. El documento WO-A-01/02002 describe una composición farmacéutica estabilizada en forma liofilizada, que comprende un compuesto de polipéptido cíclico representado por la fórmula general (I) 2 E03771445 08-11-2011   en la que R 1 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, y R 2 y R 3 son, iguales o diferentes, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, o una sal de los mismos, y uno o más estabilizantes elegidos entre el grupo que consiste en un polisacárido, un disacárido y cloruro sódico. El documento EP-A-1136084 describe una composición de trombina que contiene un inhibidor unido no covalentemente como estabilizante. Se describe también la preparación de una composición de trombina recuperando la protrombina del plasma (o su fracción), activando a trombina, opcionalmente más tratamiento, purificación mediante cromatografía de interacción hidrofóbica (MIC); y opcionalmente inactivación o eliminación de virus. El documento JP-A-11-228404 describe un colirio acuoso que comprende dipivefrina o su sal como ingrediente activo, y un componente elegido entre un aminoácido, ácido benzoico y amida del ácido nicotínico. El ácido glutámico, la lisina o similares son preferibles como aminoácido. El colirio acuoso contiene preferentemente un componente elegido entre un agente tensioactivo no iónico, un alcohol polivalente, un polímero soluble en agua y una sal neutra para mejorar más su estabilidad. Descripción de la invención. La presente invención tiene el objetivo de proporcionar un preparado líquido acuoso que comprende ácido (+)-(S)-4- [4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico estabilizado o una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de estabilización frente a la luz del ácido (+)-(S)-4- [4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico y una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente en solución acuosa. Bajo la situación anteriormente mencionada, el autor de la presente invención ha llevado a cabo varios estudios y, como resultado, ha encontrado que el ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico y una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente puede estabilizarse frente a la luz en agua añadiendo un cloruro metálico soluble en agua, y han continuado este estudio para completar la presente invención. En consecuencia, la presente invención se refiere a: (1) Un preparado líquido acuoso que comprende una sal de adición de ácido del ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2piridil)metoxi]piperidino] butírico y un cloruro metálico soluble en agua, en el que dicha sal de adición de ácido se elige entre hidrobromuro, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, propionato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropionato, piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, dihidroxifumarato, oxalato, benzoato, cinamato, salicilato, metanosulfonato, etanosulfonato, becenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y 4-aminosalicilato, (2) el preparado líquido acuoso del apartado (1) anteriormente mencionado, en el que el cloruro metálico tiene una concentración elegida entre el intervalo de una concentración límite inferior de 0,15 % p/v y una concentración límite superior de 1,5 % p/v, (3) el preparado líquido acuoso de los apartados (1) o (2) anteriormente mencionados, en el que el cloruro metálico es al menos un tipo elegido entre cloruro sódico, cloruro potásico y cloruro cálcico, (4) el preparado líquido acuoso de cualquiera de los apartados (1) a (3) anteriormente mencionados, en el que la sal de adición de ácido del ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico tiene una concentración elegida en el intervalo entre una concentración límite inferior de 0,1 % p/v y una concentración límite superior de 2,0 % p/v, 3 E03771445 08-11-2011   (5) el preparado líquido acuoso de cualquiera de los apartados (1) a (4) anteriormente mencionados, en el que la sal de adición de ácido es ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico monobencenosulfonato, (6) el preparado líquido acuoso de cualquiera los apartados 1 a (5) anteriormente mencionados, en el que el preparado líquido acuoso tiene un pH en el intervalo de 4 a 8,5, (7) el preparado líquido acuoso de cualquiera de los apartados (1) a (6) anteriormente mencionados, que es un colirio, (8) el preparado líquido acuoso de cualquiera de los apartados (1) a (6) anteriormente mencionados, que son gotas nasales, (9) un método de estabilización frente a la luz del ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico o una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente en una solución acuosa, que comprende añadir un cloruro metálico soluble en agua a una solución acuosa que comprende ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2piridil)metoxi]piperidino]butírico... 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1ª. Un preparado líquido acuoso que comprende una sal de adición de ácido del ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2piridil)metoxi]piperidino] butírico y un cloruro metálico soluble en agua, en el que dicha sal de adición de ácido se elige entre hidrobromuro, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, propionato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropionato, piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, dihidroxifumarato, oxalato, benzoato, cinamato, salicilato, metanosulfonato, etanosulfonato, becenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y 4-aminosalicilato. 2ª. El preparado líquido acuoso según la reivindicación 1ª, en el que el cloruro metálico tiene una concentración elegida entre el intervalo de una concentración límite inferior de 0,15 % p/v y una concentración límite superior de 1,5 % p/v. 3ª. El preparado líquido acuoso según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en el que el cloruro metálico es al menos un tipo elegido entre cloruro sódico, cloruro potásico y cloruro cálcico. 4ª. El preparado líquido acuoso según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que la sal de adición de ácido del ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico tiene una concentración elegida en el intervalo de una concentración límite inferior de 0,1 % p/v y una concentración límite superior de 2,0 % p/v. 5ª. El preparado líquido acuoso según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, en el que dicha sal de adición de ácido es ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico monobencenosulfonato. 6ª. El preparado líquido acuoso según las reivindicaciones 1ª a 5ª, en el que el preparado líquido acuoso tiene un pH en el intervalo de 4 a 8,5. 7ª. El preparado líquido acuoso según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, que es un colirio. 8ª. El preparado líquido acuoso según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, que son gotas nasales. 9ª. Un método de estabilización frente a la luz del ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2-piridil)metoxi]piperidino]butírico o una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente en una solución acuosa, que comprende añadir un cloruro metálico soluble en agua a una solución acuosa que comprende ácido (+)-(S)-4-[4-[(4-clorofenil)(2piridil)metoxi]piperidino]butírico o una sal de adición de ácido del mismo aceptable farmacéuticamente, 10ª. El preparado líquido acuoso según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, para su uso en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica, catarro primaveral, polinosis y rinitis alérgica. 11 E03771445 08-11-2011