Un compuesto representado por la formula (I)en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado,

que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, en el que el sustituyente o los sustituyentes se eligen entre el grupo que consiste en i) un grupo hidrocarburo aromatico C6 a C10 monociclico o policiclico condensado que tiene opcionalmente un grupo elegido entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo ciclohexilmetoxi, un atomo de halogeno y un grupo arilo; ii) un grupo oxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo aromatico monociclico o policiclico condensado que tiene de 6 a 10 atomos de carbono; y iii) un grupo acilamino que tiene un grupo hidrocarburo aromatico monociclico o policiclico condensado que tiene de 6 a 10 atomos de carbono; y R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo aromatico mono- ciclico o policiclico condensado que tiene de 6 a 10 atomos de carbono, o una sal del mismo

Campo técnico.

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de hidroximorfolinona que tiene actividad inhibidora de la calpaína. Más en particular, la presente invención se refiere a una medicina que contiene un nuevo derivado de hidroximorfolinona.

Técnica de base.

La calpaína es una de las enzimas del citoplasma, que están distribuidas ampliamente en los organismos vivos y son activadas por un ion calcio. En el momento actual, se ha encontrado que la activación anómala de esta calpaína está implicada en varias enfermedades tales como el accidente cerebrovascular, la hemorragia subaracnoidea, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad isquémica, la distrofia muscular, la catarata, la agregación plaquetaria, la artritis y similares [Trends in Pharmacological Sciences, vol. 15, p. 412 (1994)]. Por otra parte, se ha encontrado que un inhibidor de la calpaína es efectivo para mantener la transparencia de un cristalino en un modelo de catarata experimental por vía del cultivo de cristalino [Curr. Eye Res., vol. 10, pp. 657-666(1991)], y es útil como agente terapéutico para las cataratas (WO93/23032) y similares. Como inhibidores de la calpaína publicados hasta ahora, pueden mencionarse derivados de péptido halometano (documento JP-B-6-29229), derivado de péptido diazometano [Biochem. J., vol. 253, pp. 751-758 (1988), J. Med. Chem., vol. 35, pp. 216-220 (1992)], derivado de peptidil aldehído (documento EP771565, patente de EE.UU. nº 6.057.290 y similares), y similares. Sin embargo, en la situación actual, estos inhibidores no han sido llevados a la práctica.

Descripción de la invención.

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos intentando proporcionar un compuesto que tenga actividad inhibidora de la calpaína, han creado un compuesto que tiene una intensa actividad inhibidora de la calpaína,

y han seguido este estudio para completar la presente in

vención.

En consecuencia, la presente invención se refiere a

(1) a compuesto representado por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, en donde los sustituyentes se eligen entre el grupo que consiste en i) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C10 monocíclico o policíclico condensado que tiene opcionalmente un grupo elegido entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo; ii) un grupo oxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y iii) un grupo acilamino que tiene un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado opcional-mente sustituido con un grupo hidrocarburo aromático mono-cíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o una sal del mismo. (2) El compuesto del apartado 1, en el que R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado sustituido con un grupo

hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o una sal del mismo.

(3) El compuesto según el apartado 1, en el que R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, o una sal del mismo.

(4) El compuesto según el apartado 3, en el que R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, o una sal del mismo.

(5) El compuesto según el apartado 4, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado es isopropilo o isobutilo, o una sal del mismo.

(6) El compuesto según cualquiera de los apartados 1 a 5, en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado que tiene uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en i) a iii) del apartado 1, o una sal del mismo.

(7) El compuesto según el apartado 6, en el que el sustituyente o los sustituyentes del grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado es (o son) i) uno y varios grupos hidrocarburo aromático C6 a C10 monocíclico o policíclico condensado que tiene opcionalmente sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo, o una sal del mismo.

(8) El compuesto según el apartado 7, en el que el grupo hidrocarburo aromático es un grupo hidrocarburo C6 a C10 aromático monocíclico o policíclico condensado sustituido con un grupo elegido entre el grupo que consiste en grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo, o una sal del mismo.

(9) El compuesto según los apartados 7 o 8, en el que el grupo hidrocarburo aromático es un grupo fenilo o un grupo 2-naftilo, o una sal del mismo.

(10) (2S,5S)-5-Bencil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona.

(11) Una composición farmacéutica que comprende un compues10 to representado por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 son como se definen en cualquiera de los apartados 1 a 9, o una sal del mismo y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

(12) La composición farmacéutica según el apartado 11, que es un inhibidor de la capaína.

(13) La composición farmacéutica según el apartado 12 para

20 su uso como fármaco para la prevención o el tratamiento de enfermedades isquémicas, enfermedades inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedad cerebral isquémica, catarata, glaucoma, enfermedad retiniana (coroidea), complicaciones del segmento posterior del ojo consecuencia de la fotocoagulación, o la supresión o el tratamiento de la angiogénesis.

En la presente memoria descriptiva, el “grupo alquilo inferior” significa un grupo alquilo lineal o ramificado 30 que tiene 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo,

hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, y 2-etilbutilo), “grupo hidrocarburo aromático” significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene 6 a 10 átomos de carbono, (p. ej. fenilo, naftilo, y 2-naftilo).

En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como grupo alquilo inferior representado por R1, puede mencionarse el grupo alquilo anteriormente mencionado. Se prefiere alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y se prefiere de un modo particular metilo, etilo, propilo y butilo.

Como grupo alquilo inferior representado por R2, se menciona el grupo alquilo anteriormente mencionado. Se prefiere alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, se prefiere de un modo particular un grupo alquilo que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, y el más preferido es isopropilo e isobutilo.

Como sustituyentes que puede tener el grupo alquilo inferior como se definió anteriormente representado por R1, por ejemplo, pueden mencionarse los grupos 1) a 3) que siguen: 1) un grupo hidrocarburo aromático como se definió anteriormente que tiene opcionalmente sustituyentes [p. ej., grupo fenilo, grupo 2-naftilo: como sustituyentes, por ejemplo, pueden mencionarse un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior (p. ej. grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, que es preferentemente un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y en particular preferentemente metoxi y butoxi), un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo y similares, dándose preferencia al flúor y al cloro), un grupo arilo (p. ej. un grupo fenilo); 2) un grupo oxi que tiene un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente opcionalmente sustituido con cual

quiera de los grupos hidrocarburo aromático como se definieron anteriormente; 3) un grupo acilamino que tiene cualquiera de los grupos hidrocarburo aromático como se definieron anteriormente;

Incluso cuando se menciona en particular en lo que antecede, el grupo hidrocarburo aromático, grupo hidrocarburo alicíclico, grupo heterocíclico y grupo alquilo inferior anteriormente...

1ª. Un compuesto representado por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, en el que el sustituyente o los sustituyentes se eligen entre el grupo que consiste en i) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C10 monocíclico o policíclico condensado que tiene opcionalmente un grupo elegido entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo; ii) un grupo oxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo aromático monocíclico

o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y iii) un grupo acilamino que tiene un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado opcional-mente sustituido con un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o una sal del mismo.

2ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado sustituido con un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o poli-cíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o una sal del mismo.

3ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, o una sal del mismo.

4ª. El compuesto según la reivindicación 3ª, en el que R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, o una sal del mismo.

5ª. El compuesto según la reivindicación 4ª, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado es isopropilo o isobutilo, o una sal del mismo.

6ª. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado que tiene uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en i) a iii) de la reivindicación 1ª, o una sal del mismo.

7ª. El compuesto según la reivindicación 6ª, en el que el sustituyente o los sustituyentes del grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado es (o son) i) uno y varios grupos hidrocarburo aromático C6 a C10 monocíclico o policíclico condensado que tiene opcionalmente sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo, o una sal del mismo.

8ª. El compuesto según la reivindicación 7ª, en el que el grupo hidrocarburo aromático es un grupo hidrocarburo C1 a C10 aromático monocíclico o policíclico condensado sustituido con un grupo elegido entre el grupo que consiste en grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo, o una sal del mismo.

9ª. El compuesto según las reivindicaciones 7ª o 8ª,

en el que el grupo hidrocarburo aromático es un grupo feni

lo o un grupo 2-naftilo, o una sal del mismo.

10ª. (2S,5S)-5-Bencil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3morfolinona.

11ª. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, o una sal del mismo y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

15 12ª. La composición farmacéutica según la reivindicación 11ª, que es un inhibidor de la capaína.

13ª. La composición farmacéutica según la reivindicación 12ª para su uso como fármaco para la prevención o el 20 tratamiento de enfermedades isquémicas, enfermedades inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedad cerebral isquémica, catarata, glaucoma, enfermedad retiniana (coroidea), complicaciones del segmento posterior del ojo consecuencia de la fotocoagulación, o la supresión o el

25 tratamiento de la angiogénesis.