Producto farmacéutico que contiene un inhibidor de la expresión de HIF-1 alfa y HIF-2 alfa.

Un agente terapéutico para una enfermedad de la retina, que comprende un ARNip para HIF-1α y un ARNip para HIF-2α.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/064038.

Solicitante: SENJU PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-8, HIRANOMACHI 2-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-0046 JAPON.

Inventor/es: AZUMA, MITSUYOSHI, NAKAJIMA, TAKESHI, NAKAJIMA,EMI.

Fecha de Publicación: 19 de Marzo de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/7088 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
A61K31/7105 A61K 31/00 […] › Acidos ribonucleicos naturales, es decir conteniendo unicamente ribosas unidas a la adenina, la guanina, la citosina, o el uracilo y teniendo enlaces 3'-5' fosfodiester.
A61K31/713 A61K 31/00 […] › Acidos nucleicos u oligonucleótidos con estructura en doble hélice.
A61K35/76 A61K […] › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Virus; Partículas subvirales; Bacteriófagos.
A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
A61P27/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
C12N15/00 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K).

PDF original: ES-2462416_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Producto farmacéutico que contiene un inhibidor de la expresión de HIF-1 alfa y HIF-2 alfa

Campo técnico

La presente invención se refiere a un medicamento que contiene una sustancia inhibidora de la expresión de HIF-1α y HIF-2α. Más particularmente, la presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedades de la retina, que contiene un ácido nucleico capaz de inducir ARN interferente y similares.

Técnica anterior

Los factores inducibles por hipoxia 1 y 2 (HIF-1 y HIF-2) son heterodímeros que consisten en las subunidades α y β, y son factores de transcripción que tienen un dominio de hélice-bucle-hélice básica (bHLH) y un dominio PAS en común. La expresión y la actividad transcriptora de HIF se incrementa notablemente cuando la concentración intracelular de oxígeno disminuye. El VEGF (factor de crecimiento celular endotelial vascular) , la eritropoyetina, el transportador de glucosa y un gen que codifica la enzima de la glucólisis y similares (véase el documento no patente 1) se han identificado como genes diana transactivados por HIF.

La retinopatía diabética y la degeneración macular relacionada con la edad son enfermedades causadas por un factor que producen ceguera adquirida, y actualmente se desea el desarrollo de un medicamento que inhiba la angiogénesis que se observa en ambas enfermedades. En particular, se conoce que un aumento intraocular de VEGF es una de las causas de la inducción de la angiogénesis, y algunos antagonistas de VEGF están en desarrollo. HIF es un factor de transcripción que controla la expresión de VEGF, y se espera que un inhibidor de HIF también sea un agente inhibidor de la angiogénesis.

Estudios que utilizan ARNip (ARN interferente pequeño, del inglés siRNA) como inhibidor de HIF han reportado que la expresión de VEGF es inhibida por ARNip para HIF-1α en células HeLa, células Hep3B y células Kelly (véase el documento no patente 2) . Además, también se ha informado de que solo el ARNip para HIF-1α inhibe la inducción de la expresión de VEGF debido a hipoxia en las células de cáncer de mama (MDA468) , y no se produce una inhibición con ARNip para HIF-2α (véase el documento no patente 3) . Incluso cuando se utilizaron los ARNip para isoformas tanto de HIF-1α como de 2α en este sistema experimental, la inducción de la expresión de VEGF se inhibió solo hasta el mismo nivel que con el uso exclusivo de ARNip para HIF-1α. En contraste, unos informes han documentado que solo el ARNip para HIF-2α inhibe la inducción de la expresión de VEGF debido a hipoxia en células de cáncer de riñón (786-O) , y el ARNip tanto para HIF-1α como 2α inhibe la expresión de VEGF en células de cáncer de riñón (Caki-1) que tienen un gen inhibidor tumoral VHL (von Hippel-Lindau) (véase el documento no patente 4) . Tal y como se ha mencionado anteriormente, cuál de las dos isoformas de HIF está intensamente implicada en la producción de VEGF se considera que varía dependiendo de la célula.

Hasta ahora, se ha descrito el uso de ARNip y antisentido para HIF-1α como un fármaco terapéutico contra la degeneración macular relacionada con la edad y la retinopatía diabética (véanse los documentos de patente 1 - 3) . Sin embargo, el uso de ARNip y antisentido para HIF-2α no se ha descrito según los conocimientos de los presentes inventores. Además, no se ha reportado que la inhibición de ambas isoformas HIF-1α y HIF-2α mejora notablemente la acción supresora de la producción de VEGF, en comparación con la inhibición de una de las isoformas, ni se ha reportado el uso de una composición que contiene ARNip (s) o antisentido (s) para ambas isoformas HIF-1α y HIF-2α contra enfermedades de la retina.

documento de patente 1: WO2007/002718

documento de patente 2: WO2004/042024

documento de patente 3: WO2006/050734

documento no patente 1: Semenza GL (1999) , Ann. Rev. Cell. Dev. Biol. 15: 551-578

documento no patente 2: Christina W et al (2004) FASEB J 12: 1462-1464

documento no patente 3: Heidi MS et al (2004) Cancer Res 63: 6130-6134

documento no patente 4: Raju RR et al (2005) Molecular and Cellular Biology 25: 5675-5686

Descripción de la invención Problemas que debe resolver la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un producto farmacéutico que muestra un efecto terapéutico elevado en el tratamiento de enfermedades de la retina asociadas con la angiogénesis, tales como la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética y similares.

Medios para resolver los problemas Teniendo en cuenta los problemas mencionados anteriormente, los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos y han encontrado que la inhibición de ambas isoformas mediante la reacción de células del epitelio pigmentario de la retina con ARNip para HIF-1α y ARNip para HIF-2α, inhibe notablemente más la producción de VEGF que mediante la acción de ARNip para solo una de las isoformas, lo que dio como resultado la realización de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención es como se describe a continuación.

[1] Un agente terapéutico para una enfermedad de la retina, que comprende una sustancia que inhibe específicamente la expresión de HIF-1α y una sustancia que inhibe específicamente la expresión de HIF-2α, en donde la sustancia inhibidora mencionada anteriormente es ARNip.

[2] El agente terapéutico del apartado [1] mencionado anteriormente, en el que el ARNip mencionado anteriormente para HIF-1α consiste en una cadena codificante que comprende una secuencia de 17 - 25 bases continuas de ARNm que se corresponde con la secuencia de bases de SEQ ID NO: 1 y una cadena no codificante, no codificante, que comprende una secuencia complementaria a la misma, y el ARNip mencionado anteriormente para HIF-2α consiste en una cadena codificante que comprende una secuencia de 17 - 25 bases continuas de ARNm que se corresponde con la secuencia de bases de SEQ ID NO: 3 y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma.

[3] El agente terapéutico del apartado [2] mencionado anteriormente, en el que el ARNip mencionado anteriormente para HIF-1α es el apartado (a) o (b) siguiente, y el ARNip para HIF-2α es el apartado (c) o (d) siguiente:

(a) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que comprende una secuencia de bases descrita en cualquiera de SEQ ID NO: 17 - 20 y 31, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codificante y/o la cadena no codificante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-1α;

(b) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que comprende una secuencia de bases en donde una a varias bases se han añadido y/o se han eliminado del extremo 5’ terminal y/o del extremo 3' terminal de la secuencia de bases descrita en cualquiera de SEQ ID NOs: 17 -20 y 31, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codificante y/o en la cadena no codificante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-1α;

(c) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que comprende la secuencia de bases descrita en cualquiera de SEQ ID NO: 21, 22 y 35, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codificante y/o en la cadena no codificante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-2α;

(d) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que comprende una secuencia de bases en la que una a varias bases se han añadido y/o se han eliminado del extremo 5’ terminal y/o el extremo 3' terminal de la secuencia de bases descrita en cualquiera de SEQ ID NOs: 21, 22 y 35, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codificante y/o en la cadena no codificante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-2α.

[4] El agente terapéutico de los apartados [2] o [3] mencionados anteriormente, en el que el ARNip mencionado anteriormente para HIF-1α es cualquiera de los apartados (1-1) - (1-5) siguientes, y el ARNip para HIF- 2α es cualquiera de los apartados (2-1) - (2-3) siguientes:

(1-1) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO:... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un agente terapéutico para una enfermedad de la retina, que comprende un ARNip para HIF-1α y un ARNip para HIF-2α.

2. El agente terapéutico según la reivindicación 1, en el que el ARNip mencionado anteriormente para HIF-1α

consiste en una cadena codificante que comprende una secuencia d.

17. 25 bases continuas de ARNm que se corresponde con la secuencia de bases de SEQ ID NO: 1 y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, y el ARNip mencionado anteriormente para HIF-2α consiste en una cadena codificante que comprende una secuencia d.

17. 25 bases continuas de ARNm que se corresponde a la secuencia de bases de SEQ ID NO: 3 y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma.

3. El agente terapéutico según la reivindicación 2, en el que el ARNip mencionado anteriormente para HIF-1α es el (a) o (b) siguiente, y el ARNip para HIF-2α es el (c) o (d) siguiente:

(a) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que comprende una secuencia de bases descrita en cualquiera de SEQ ID NOs.

17. 20 y 31, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codificante y/o en la cadena no codi

ficante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-1α;

17. 20 y 31, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codi

ficante y/o en la cadena no codificante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-1α;

(d) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que comprende una secuencia de bases en la que una a varias bases se han añadido y/o se han eliminado desde el extremo 5’ terminal y/o el extremo 3' terminal de la secuencia de bases descrita en cualquiera de SEQ ID NOs: 21, 22 y 35, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codificante y/o en la cadena no codificante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-2α.

4. El agente terapéutico según la reivindicación 2 o 3, en el que el ARNip mencionado anteriormente para HIF1α es cualquiera de los (1-1) - (1-5) siguientes, y el ARNip para HIF-2α es cualquiera de los (2-1) - (2-3) siguientes:

(1-1) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 5, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 11;

(1-2) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en 35 SEQ ID NO: 6, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 12;

(1-3) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 7, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 13;

(1-4) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 8, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 14;

(1-5) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 29, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 30;

(2-1) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 9, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 15;

(2-2) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en 45 SEQ ID NO: 10, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 16;

(2-3) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 33, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 34.

5. El agente terapéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad de la retina es la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la retinopatía del prematuro, la oclusión 50 de la vena retiniana, la obstrucción de la arteria retiniana, el edema macular diabético o el glaucoma.

6. El agente terapéutico según la reivindicación 5, en donde la enfermedad de la retina es la degeneración macular relacionada con la edad o la retinopatía diabética.

7. Uso de un ARNip para HIF-1α y un ARNip para HIF-2α, para la producción de un agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad de la retina.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que el mencionado ARNip para HIF-1α consiste en una cadena codificante que comprende una secuencia d.

17. 25 bases continuas de ARNm que se corresponde con la secuencia de bases de SEQ ID NO: 3 y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementarias a la misma.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que el ARNip mencionado anteriormente para HIF-1α es el (a) o (b) siguiente, y el ARNip para HIF-2α es el (c) o (d) siguiente:

(a) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que comprende una secuencia de bases descrita en cualquiera de SEQ ID NOs.

17. 20 y 31, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codificante y/o en la cadena no codificante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-1α;

(c) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en cualquiera de SEQ ID NO: 21, 22 y 35, y una cadena no codificante que comprende una secuencia complementaria a la misma, que opcionalmente tiene un extremo protuberante en la cadena codificante y/o en la cadena no codificante, y tiene actividad inhibidora de la expresión de HIF-2α;

10. El uso según la reivindicación 8 o 9, en el que el ARNip mencionado anteriormente para HIF-1α es cualquiera de los (1-1) - (1-5) siguientes, y el ARNip para HIF-2α es cualquiera de los (2-1) - (2-3) siguientes:

(1-2) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 6, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 12;

(2-2) un ARN bicatenario compuesto por una cadena codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 10, y una cadena no codificante que consiste en la secuencia de bases descrita en SEQ ID NO: 16;

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que la enfermedad de la retina es la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la retinopatía del prematuro, la oclusión de la vena retiniana, la obstrucción de la arteria retiniana, el edema macular diabético o el glaucoma, preferiblemente en donde la enfermedad de la retina es la degeneración macular relacionada con la edad o la retinopatía diabética.

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