Unas gotas oftálmicas acuosas que comprenden ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una de sus sales farmacológicamente aceptables o uno de sus hidratos,

y al menos una amina orgánica seleccionada del grupo que consiste en un aminoácido, ácido (2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico, 1,4-bis(2-sulfoetil)piperazina, etilendiamina, N,N'-bis(3-sulfopropil)etilendiamina, trometamol, dietanolamina, trietanolamina y ácido aminoetilsulfónico

Gotas oftalmicas acuosas con migraci6n intraocular aceleradaA

Campo tecnico

La presente invenci6n se refiere a unas gotas oftalmicas acuosas que se administran una vez al dfa, que comprenden el anti-inflamatorio acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos como ingrediente activo, y que tienen una penetraci6n intraocular aumentada y un tiempo de retenci6n prolongado de la concentraci6n de acido 2-amino-3- (4bromobenzoil) fenilacetico que ha penetrado en el humor acuoso anteriorA

La presente invenci6n se refiere tambien a un metodo para aumentar la penetraci6n intraocular del acido 2-amino-3

(4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, y prolongar el tiempo de retenci6n de la concentraci6n de acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico que ha penetrado en el humor acuoso anterior, caracterizado porque con las gotas oftalmicas acuosas que comprenden, como ingrediente activo, acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, se combina una amina organica o una sal de la mismaA

15 Tecnica anterior

El acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico (nombre generico: bromfenac) es un compuesto representado por la siguiente f6rmula (I) y es un agente anti-inflamatorio acido, no esteroideoA

El acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos es eficaz para las enfermedades inflamatorias del segmento externo y del segmento anterior de los ojos (por ejemplo, uveitis, blefaritis, conjuntivitis, escleritis, y la inflamaci6n postoperatoria, etcA) A Particularmente, la eficacia de dicho compuesto para tratar la uveitis es comparable con la de los agentes anti-inflamatorios esteroideos que han sido utilizados convencionalmente para ello (documento JP-2-124817-A (Patente NoA 2683676) ) A En el campo de la oftalmologfa, el acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos se han usado en la practica en la forma de gotas oftalmicas como la sal de sodio y el 3/2 hidratoA

Al mismo tiempo, se habfan deseado en el campo de la oftalmologfa gotas oftalmicas que tuvieran una mejor penetraci6n intraocular y una mejor retenci6n intraocular de los medicamentosA Sin embargo, la mejora de la penetraci6n intraocular y de la retenci6n intraocular, etcA no ha sido descrita previamente en relaci6n con el acido 2

amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico ni con una de sus sales farmacol6gicamente aceptables ni con uno de sus hidratosA

Con respecto a la administraci6n a los ojos, los ejemplos de medicamentos que mejoran la absorci6n en un tejido ocular o la retenci6n intraocular incluyen, por ejemplo, los siguientes: HA Sasaki et alA, Pharmaceutical Research, 1995, volA 2, noA 8, pA1146-1150, que describe que la permeabilidad corneal de los º-bloqueantes tales como 35 atenolol, carteolol, tilisolol, y timolol fue acelerada por el acido caprico en un experimento in vitro; el documento WO 99/22715 describe que un acido graso C3-C7 prolong6 el tiempo de retenci6n de los º-bloqueantes en el tejido ocular; y el documento JP-A-63-301822 (Patente NoA 2563336) describe que una combinaci6n de acido caproico, acido caprflico, y acido caprico mejor6 la permeabilidad corneal del hidrocloruro de bunazosina que es un bloqueante del receptor a1- adrenergicoA En adici6n, se ha descrito tambien en HA Sasaki et alA, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1995, volA47, noA9, pA703-707) , que el cloruro de benzalconio usado como antiseptico en las gotas oftalmicas no s6lo aumenta la permeabilidad corneal del tilisolol y FITC (isotiocianato de fluorescefna) dextrano sino que tambien aumenta ligeramente la permeabilidad conjuntival de los mismosA

Sin embargo, en estas primeras publicaciones, no hay descripciones con respecto a un metodo para aumentar la penetraci6n del acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o 45 uno de sus hidratos en el tejido ocular, y para retener una concentraci6n eficaz de acido 2-amino-3- (4bromobenzoil) fenilacetico en el humor acuoso anterior, para tratar las enfermedades inflamatoriasA

Al mismo tiempo, en el campo de la oftalmologfa se utiliza como un tamp6n una amina organica tal como el trometamol y similaresA En adici6n, la amina organica tal como el trometamol y similares se utiliza para la estabilizaci6n, solubilizaci6n, reducci6n de la irritaci6n, y mejora del efecto antiseptico en las gotas oftalmicasA Por ejemplo, se ha descrito un metodo para inhibir la irritaci6n del ojo debida al pranoprofeno mediante la combinaci6n de unas gotas oftalmicas que contienen pranoprofeno con trometamina o 4- (2-hidroxietil) -1- (2-sulfoetil) piperazina (vease el documento JP-A-8-291065 (Patente NoA 3170619) ) A Ademas, se ha descrito un metodo para mejorar el efecto antiseptico de las sulfamidas por solubilizaci6n y por combinaci6n de las gotas oftalmicas que contienen una sulfamida con una alcanolamina tal como monoetanolamina, dietanolamina, y trietanolamina, seguida por disoluci6n (veanse los documentos JP-B-1-29170; JP-A-59-89616; JP-A-61-12617) A Se han descrito tambien unas gotas oftalmicas de diclofenaco de sodio combinado con trometamol o su hom6logo de no mas de 10 atomos de carbono como antiseptico y estabilizante (veanse los documentos JP-A-62-242617; JP-A-62-242618) A

Sin embargo, en estas primeras publicaciones, no hay ninguna descripci6n que indique que se haya aumentado la penetraci6n intraocular del acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, ni que haya sido retenida una concentraci6n eficaz de acido 2-amino-3- (4bromobenzoil) fenilacetico en el humor acuoso anterior, para tratar las enfermedades inflamatoriasA

Descripcian de la invencian Problema a ser resuelto por la invenci6n

Un objetivo de la presente invenci6n es proporcionar unas gotas oftalmicas acuosas que se administren una vez al dfa, que comprendan, como ingrediente activo, un anti-inflamatorio el acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos y que tengan una mejor penetraci6n intraocular y un tiempo de retenci6n prolongado de la concentraci6n eficaz del acido 2-amino-3- (4bromobenzoil) fenilacetico que ha penetrado en el humor acuoso anterior, para tratar las enfermedades inflamatoriasA

Medios para resolver el problema Como resultado de estudios intensivos para alcanzar el objetivo anterior, se ha encontrado en la presente invenci6n que las gotas oftalmicas acuosas, que se obtienen por combinaci6n de acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico

o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos con una amina organica o una sal de la misma, se administran una vez al dfa, para mejorar de este modo la penetraci6n del acido 2-amino-3- (4bromobenzoil) fenilacetico en el tejido ocular y retener una concentraci6n terapeuticamente eficaz de dicho compuesto en el humor acuoso anterior durante un perfodo de tiempo de al menos 24 horas despues de la administraci6nA Por lo tanto, se ha conseguido completar la presente invenci6nA

Es decir, la presente invenci6n se refiere a lo siguiente:

(1) unas gotas oftalmicas acuosas que comprenden acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, y al menos una amina organica seleccionada del grupo que consiste en un aminoacido, acido (2-[4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil]etanosulf6nico, 1, 4-bis (2-sulfoetil) piperazina, etilendiamina, N, N'-bis (3-sulfopropil) etilendiamina, trometamol, dietanolamina, trietanolamina y acido aminoetilsulf6nico,

(2) las gotas oftalmicas acuosas segun el anterior punto (1) , en las que la concentraci6n del acido 2-amino-3- (4bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, es 0, 01 a 0, 5 % p/v,

(3) las gotas oftalmicas acuosas segun los anteriores puntos (1) o (2) , en las que la concentraci6n de aminoacido es 0, 35 a 5 % p/v,

(4) las gotas oftalmicas acuosas segun los anteriores puntos (1) o (2) , en las que la concentraci6n de trometamol, dietanolamina y trietanolamina es 0, 15 a 0, 95 % p/v,

(5) las gotas oftalmicas acuosas segun los anteriores puntos (1) o (2) , en las que la concentraci6n de acido aminoetilsulf6nico es 0, 05 a 5 % p/v,

(6) las gotas oftalmicas acuosas segun el anterior punto (1) , que comprenden... [Seguir leyendo]

1A Unas gotas oftalmicas acuosas que comprenden acido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, y al menos una amina organica seleccionada del grupo que consiste en un aminoacido, acido (2-[4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil]etanosulf6nico, 1, 4-bis (2-sulfoetil) piperazina, etilendiamina, N, N'-bis (3-sulfopropil) etilendiamina, trometamol, dietanolamina, trietanolamina y acido aminoetilsulf6nico, 2A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1, en las que la concentraci6n del acido 2-amino-3- (4bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, es 0, 01 a 0, 5 % p/v, 3A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de aminoacido es 0, 35 a 5 % p/v, 4A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de trometamol, dietanolamina y trietanolamina es 0, 15 a 0, 95 % p/v, 5A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de acido aminoetilsulf6nico es 0, 05 a 5 % p/v, 6A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1, que comprenden 0, 01 a 0, 05 % p/v de acido 2-amino-3 (4-bromobenzoil) fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos y 0, 05 a 5 % p/v de acido aminoetilsulf6nico, 7A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de N, N'bis (3-sulfopropil) etilendiamina es 0, 05 a 5 % p/v, 8A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de acido (2-[4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil]etanosulf6nico y 1, 4-bis (2-sulfoetil) piperazina es 0, 05 a 5 % p/v, 9A Unas gotas oftalmicas acuosas como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del segmento externo o segmento anterior de los ojosA

10A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 9, para uso en el tratamiento de la uveitis, blefaritis, conjuntivitis, escleritis, y la inflamaci6n postoperatoriaA