Una preparación en solución acuosa que comprende

(a) un antibiótico aminoglicósido o su sal farmacológicamente aceptable,

(b) bromfenaco o su sal farmacológicamente aceptable y

(c) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico o su sal farmacológicamente aceptable, monoetanolamina o su sal farmacológicamente aceptable, y nicotinamida.

Preparación en solución acuosa que comprende un antibiótico aminoglicósido y bromfenaco.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación en solución acuosa que comprende un antibiótico aminoglicósido o su sal farmacológicamente aceptable y un antiinflamatorio no esteroideo bromfenaco o su sal farmacológicamente aceptable.

Antecedentes de la técnica

Los antibióticos aminoglicósidos tienen un amplio espectro antibacteriano frente a las bacterias gram-positivas y gram-negativas, y se dice que su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis de las proteínas bacterianas. Incluso una vez que la concentración sanguínea de los antibióticos aminoglicósidos haya disminuido hasta una concentración de MIC (concentración mínima inhibitoria) o menos, y los antibióticos aminoglicósidos presenten un efecto post-antibiótico (PAE) en la inhibición del crecimiento bacteriano, se sabe que los antibióticos aminoglicósidos presentan un efecto inhibidor de larga duración en la inhibición del crecimiento bacteriano incluso después de un corto período de contacto con bacterias gram-positivas y gram-negativas. Por esta razón, diferentes antibióticos aminoglicósidos tales como gentamicina, tobramicina, estreptomicina, amikacina, arbekacina, y similares han sido utilizados ampliamente mediante administración sistémica de preparaciones orales, inyectables, o similares, o mediante administración tópica de gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas óticas o similares para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por Pseudomonas, Proteus, Escherichia coli o Staphylococcus tales como septicemia, bronquitis, neumonía, pielitis, cistitis, peritonitis, blefaritis, orzuelos, conjuntivitis, queratitis, dacriocistitis, timpanititis, otitis externa, parasinusitis, y similares.

Como se ha mencionado antes, los antibióticos aminoglicósidos son eficaces frente a las enfermedades infecciosas. Sin embargo, es importante suprimir simultáneamente las inflamaciones asociadas con la infección en las enfermedades infecciosas. Es sabido que el uso de la combinación de antibióticos con agentes anti-inflamatorios puede mejorar rápidamente el sitio infeccioso de las inflamaciones. Con respecto a las preparaciones en solución acuosa, se ha usado en la práctica un fármaco de combinación de un antibiótico aminoglicósido con un agente antiinflamatorio esteroideo, por ejemplo, un fármaco de combinación de sulfato de fradiomicina con betametasona fosfato sódico en la forma de una preparación en solución acuosa en el campo de la oftalmología y otorrinolaringología.

Sin embargo, existe el problema de que dichos fármacos de combinación producen los efectos adversos que son conocidos en las preparaciones esteroideas, tales como inducción de la infección, exacerbación de las enfermedades infecciosas, hipocorticosteroidismo secundario, glaucoma, catarata subcapsular posterior, y similares. Por esta razón, se considera que sería muy útil una preparación en solución de una combinación de un antibiótico aminoglicósido con un agente antiinflamatorio no esteroideo, que no tenga los efectos secundarios que se han mencionado antes. Sin embargo, por ejemplo, cuando se combina la tobramicina con diclofenaco sódico que es un agente antiinflamatorio no esteroideo, existe el problema de que se produce la formación de un precipitado o de una suspensión (véase la publicación, no de patente: Ion-paired codrug for increased ocular absorption, Proceed. Int'Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997) ) , lo que hace difícil preparar una preparación en solución acuosa que comprenda un antibiótico aminoglicósido y un agente anti-inflamatorio no esteroideo.

El bromfenaco es un agente antiinflamatorio no esteroideo representado por la fórmula (I) :

y su nombre químico es ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil) fenilacético. El bromfenaco es eficaz frente a enfermedades inflamatorias (por ejemplo blefaritis, conjuntivis, escleritis, inflamación postoperatoria) del segmento extraocular o del segmento ocular anterior en el campo de la oftalmología, y en particular, su eficacia para tratar la uveitis es igual a la de los agentes antiinflamatorios no esteroideos que se han usado previamente (véase la publicación de patentes 1: patente japonesa nº 2683676 correspondiente a la patente de Estados Unidos Nº 4.910.225) . El bromfenaco se ha usado prácticamente como su sal de sodio en la forma de gotas oftálmicas en el campo de la oftalmología.

Sin embargo, con respecto a una preparación en solución acuosa combinada que comprenda bromfenaco y un antibiótico aminoglicósido, aún no se conocen preparaciones combinadas estables, debido a la dificultad de formulación del antibiótico aminoglicósido anterior con el agente antiinflamatorio no esteroideo.

El documento WO-A-02/30395 describe composiciones tópicas de antibióticos para el tratamiento de las infecciones oculares que comprenden: uno o más fármacos antibacterianos de oxazolidinona, uno o más antibióticos eficaces frente a los gram-negativos tales como gentamicina o tobramicina, y/o uno o más fármacos tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los AINE) como el bromfenaco. Describe además la adición de: polímeros como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa, tensioactivos no iónicos como polisorbato 80, ciclodextrina, y/o agentes para ajuste de pH, tales como el ácido cítrico.

Descripción de la invención

Problema a resolver por la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación en solución acuosa estable y límpida que contenga un antibiótico aminoglicósido o su sal farmacológicamente aceptable y bromfenaco o su sal farmacológicamente aceptable.

Medios para resolver el problema

Los inventores de la presente invención han estudiado detenidamente los problemas anteriores, encontrando que una preparación en solución acuosa que contiene un antibiótico aminoglicósido y bromfenaco no produce precipitación cuando se ajusta el pH a 7, 0 o por encima, lo que era un hallazgo inesperado. Sin embargo, se encontró que la precipitación ocurría gradualmente cuando se conservaba dicha solución acuosa. Entonces, los inventores de la presente invención han estudiado además un método que no causa precipitación ni siquiera después de la conservación. Como resultado, han encontrado que se proporcionaba una solución acuosa estable en la que no aparecía precipitación cuando se añadía además a la solución acuosa anterior ácido cítrico o su sal farmacológicamente aceptable, monoetanolamina o su sal farmacológicamente aceptable, nicotinamida, un polímero no iónico soluble en agua o un tensioactivo no iónico. La presente invención se ha completado en base a estos hallazgos.

Esto es, la presente invención se refiere a lo siguiente.

(1) Una preparación en solución acuosa que comprende (a) un antibiótico aminoglicósido o su sal farmacológicamente aceptable, (b) bromfenaco o su sal farmacológicamente aceptable, y (c) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico o su sal farmacológicamente aceptable, monoetanolamina o su sal farmacológicamente aceptable, y nicotinamida.

(2) La preparación en solución acuosa según el anterior punto (1) , en la que el pH de dicha preparación está comprendido dentro de un intervalo de 7, 0 a 8, 5.

(3) La preparación en solución acuosa según el anterior punto (2) , que comprende además (d) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un polímero no iónico soluble en agua y un tensioactivo no iónico.

(4) La preparación en solución acuosa según uno cualquiera de los anteriores puntos (1) a (3) , en la que el antibiótico aminoglicósido es tobramicina o gentamicina.

(5) La preparación en solución acuosa según uno cualquiera de los anteriores puntos (1) a (4) , en la que la concentración del antibiótico aminoglicósido o de su sal farmacológicamente aceptable en la preparación en solución acuosa está comprendida dentro de un intervalo desde un mínimo de 0, 01 % p/v hasta un máximo de 35, 0 % p/v, y la concentración del bromfenaco o de su sal farmacológicamente aceptable en la preparación en solución acuosa está comprendida dentro de un intervalo desde un mínimo de 0, 01 % p/v hasta un máximo de 0.5 % p/v.

(6) La preparación en solución acuosa según uno cualquiera de los anteriores puntos (1) a (5) , que está en forma de gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas óticas... [Seguir leyendo]

1. Una preparación en solución acuosa que comprende (a) un antibiótico aminoglicósido o su sal farmacológicamente aceptable, (b) bromfenaco o su sal farmacológicamente aceptable y (c) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico o su sal farmacológicamente aceptable, monoetanolamina o su sal farmacológicamente aceptable, y nicotinamida.

2. La preparación en solución acuosa según la reivindicación 1, en la que el pH de dicha preparación está comprendido dentro de un intervalo de 7, 0 a 8, 5.

3. La preparación en solución acuosa según la reivindicación 1, que comprende además (d) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un polímero no iónico soluble en agua y un tensioactivo no iónico.

4. La preparación en solución acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el antibiótico aminoglicósido es tobramicina o gentamicina.

5. La preparación en solución acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración del antibiótico aminoglicósido o su sal farmacológicamente aceptable en la preparación en solución acuosa está comprendida dentro de un intervalo desde un mínimo de 0, 01 % p/v hasta un máximo de 35, 0 % p/v, y la concentración del bromfenaco o su sal farmacológicamente aceptable en la preparación en solución acuosa está comprendida dentro de un intervalo desde un mínimo de 0, 01 % p/v hasta un máximo de 0, 5 % p/v.

6. La preparación en solución acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se presenta como gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas óticas o como un inyectable.

7. Una preparación en solución acuosa como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso

- como gotas oftálmicas para el tratamiento de blefaritis, orzuelos, conjuntivitis, queratitis, dacriocistitis;

- como gotas nasales para el tratamiento de rinitis aguda, sinusitis paranasal aguda, sinusitis (empiema) ;

- como gotas óticas para el tratamiento del colesteatoma del canal auditivo externo, otitis externa aguda, pericondritis, flema del conducto auditivo externo, celluritis auricular, otitis externa maligna, otitis externa necrótica, otitis externa causada por Pseudomonas aeruginosa, otitis externa difusa u otitis media aguda; o

- como un inyectable para el tratamiento de enfermedades infecciosas.