Procedimiento de preparación de (1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2S)-2-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxamida.

Un procedimiento de suministro de un compuesto de fórmula I,

comprendiendo dicho procedimiento:

(i) acoplar un compuesto de fórmula Ia,

con un compuesto de fórmula Ib,

en presencia de hidrocloruro de etil-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida (EDCl-HCl), 2,6-lutidina y un disolvente adecuado para proporcionar condiciones para formar una mezcla de reacción que contiene el producto de amida acoplada de fórmula Ica.

Procedimiento de preparación de (1R, 2S, 5S) -N-[ (1S) -3-amino-1- (ciclobutilmetil) -2, 3-dioxopropil]-3-[ (2S) -2-[[[ (1, 1dimetiletil) amino]carbonil]amino]-3, 3-dimetil-1-oxobutil]-6, 6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxamida Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I que han demostrado tener actividad como inhibidores de proteasas de HCV. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de compuestos intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula I.

Fórmula I

Antecedentes La identificación de cualquier publicación en esta sección o en cualquier sección de la presente solicitud no es un reconocimiento de que dicha publicación constituya la técnica anterior de la presente invención.

Se describe un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I, (1R, 2S, 5S) -N-[ (1S) -3-amino-1 (ciclobutilmetil) -2, 3-dioxopropil]-3-[ (2S) -2-[[[ (1, 1-dimetiletil) amino]carbonil]-amino]-3, 3-dimetil-1-oxobutil]-6, 6-dimetil3-azabiciclo[3.1.0]hexane-2-carboxamida en la patente de EEUU n.º 7.012.066 (la patente '066) , ejemplo XXIV, que comienza en la columna 448 de la patente. Otros procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I se describen en las solicitudes de patente de EEUU publicadas n.º 2005/0249702, publicada el 10 de noviembre, 2005, y 2005/0059800, publicada el 17 de marzo, 2005.

En general, el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I se ilustra en el esquema I:

Esquema I 5

Según el esquema I, los compuestos de fórmula I se han preparado acoplando el compuesto de fórmula Ia con el compuesto de fórmula Ib, preferiblemente según se ilustra en la solicitud de EEUU publicada n.º 2005/0059800, tratando una disolución en acetonitrilo de 2, 6-lutidina y el compuesto de fórmula Ia con una disolución en acetonitrilo que contiene el compuesto de fórmula Ib, sal hidrocloruro de etil-[ (3-dimetilamino) propil]carbodiimida (EDCI-HCl) , e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) . Después de que la reacción de acoplamiento se complete, la mezcla de reacción proporcionada en la etapa 1 se trata añadiendo metil terc-butil éter (MTBE) , ajustando el pH con HCl, extrayendo con bicarbonato de sodio y concentrando la disolución orgánica. El concentrado después se diluye con acetonitrilo y se reconcentra, después se trata con hidróxido de litio acuoso, seguido de una disolución de HCl/acetato de isopropilo para liberar el ácido libre y, por último, se trata con L-a-metilbencilamina para precipitar la sal 1c a partir del producto acoplado, en la que la "sal" es el contraión de fórmula 1f (L-a-metilbencilamina) .

Fórmula 1f

Tal como se ilustra en el esquema I, se proporciona el compuesto de fórmula I a partir del compuesto de fórmula Ic utilizando uno de dos procedimientos. En un procedimiento, que se muestra en las etapas 2'a y 2'b, un procedimiento en tres etapas, el ácido libre se genera a partir del compuesto de fórmula Ic (mediante un tratamiento con un ácido, eliminando después el contraión de L-a-metilbenxilamina) . La forma de ácido libre de Ic se acopla con la amina Id', seguido de la oxidación del producto acoplado.

En un procedimiento alternativo, mostrado en el esquema I como etapa 2, la forma de ácido libre del compuesto Ic se acopla con la amina Id para proporcionar el compuesto de fórmula I directamente. Por consiguiente, haciendo referencia a la patente '066, el procedimiento de acoplamiento de la etapa 2 puede realizarse tratando una disolución de DMF/CH2Cl2 de la forma de ácido libre del compuesto Ic con la amina Id' en presencia de EDCl, HOBt y N-metilmorfolina para proporcionar el producto acoplado. Después de completar la reacción de acoplamiento, la mezcla de reacción se concentra, se trata con HCl acuoso y la capa acuosa se extrae con diclorometano. El extracto de diclorometano se lava a su vez con NaHCO3 acuoso, HCl acuoso y salmuera, se seca con MgSO4 y se seca al vacío para formar un sólido. El grupo funcional de alcohol del producto acoplado después se oxida para proporcionar el compuesto de fórmula I. La oxidación puede realizarse mediante un tratamiento con EDCl en una mezcla de tolueno/DMSO en presencia de ácido dicloroacético.

Según lo anterior, los procedimientos previos para la preparación del compuesto de fórmula I utilizando el esquema I requieren el uso de 1-hidroxibenzotriazol en la primera reacción de amidación que acopla los compuestos de fórmula Ia y Ib para formar el compuesto intermedio de fórmula Ic. Puesto que HOBt se clasifica como un sólido reactivo y, por tanto, el almacenamiento y el transporte del material está regulado, su uso en la fabricación a escala comercial implica dificultades para la manipulación y el almacenamiento y, por tanto, resulta deseable minimizar el número de etapas en que se emplea. Además, cuando se genera la forma de ácido libre del compuesto de fórmula Ic, es necesaria una etapa de destilación del disolvente y/o una etapa de intercambio del disolvente para mejorar la eficacia de la reacción, aumentando cualquiera de ambas la degradación del ácido libre. Además, el procedimiento del esquema I utiliza la formación de sales de a-metilbencilamina para proporcionar el intermedio Ic en una forma lo suficientemente pura para que pueda utilizarse en la posterior etapa del procedimiento. Sin embargo, se ha descubierto que el contraión de L-a-metilbencilamina reacciona con el disolvente de aislamiento, por ejemplo, acetato de isopropilo, para formar una impureza de N-acetil-a-metilbencilamina. Además, se ha descubierto que el contraión de L-a-metilbencilamina compite con las aminas de fórmulas Id y Id' en la posterior reacción de acoplamiento, y forma subproductos no deseados bajo las condiciones de reacción de interés. Así, cuando el intermedio de sal se convierte en el ácido libre, la amina debe separarse del ácido libre antes de realizar la segunda reacción de acoplamiento cuando se emplean dichos esquemas de procedimientos.

Se necesita un procedimiento para proporcionar el compuesto de fórmula I que minimice el uso de HOBt y que obvie la necesidad de regenerar la forma de ácido libre del compuesto intermedio Ic para realizar la segunda etapa de acoplamiento (etapa 2) ilustrada en el esquema I.

Sumario de la invención Se describe un procedimiento para el suministro de un compuesto de fórmula I,

Fórmula I

comprendiendo dicho procedimiento: (i) acoplar una sal de amina terciaria del compuesto de fórmula Ic, Fórmula Ic

con un compuesto salino de fórmulas Id o Id',

Fórmula Id Fórmula Id'

en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento y al menos un resto añadido que porta un átomo de nitrógeno básico seleccionado de una amina terciaria, una amida terciaria, un compuesto de morfolina y mezclas de dos o más de los anteriores; y (ii) cuando el compuesto de fórmula Id seleccionado en la etapa (i) es un compuesto de fórmula Id', oxidar el compuesto producido en la etapa de acoplamiento (i) para producir el compuesto de fórmula I.

En algunas realizaciones, se prefiere utilizar un disolvente orgánico polar no prótico en el que realizar la reacción de acoplamiento. En algunas realizaciones de la invención, se prefiere preparar la realización de la reacción de 15 acoplamiento con un reactivo de acoplamiento en un medio seleccionado de acetato de etilo, N-metil-2-pirrolidinona (NMP) , dimetilformamida (DMF) y mezclas de dos o más de los anteriores, más preferiblemente el disolvente de la reacción de acoplamiento es acetato de etilo en combinación con un disolvente seleccionado de dimetilformamida (DMF) y N-metil-2-pirrolidinona (NMP) . En algunas realizaciones, se prefiere utilizar dimetilciclohexilamina como el contrarión en la sal de amina terciaria del compuesto de fórmula Ic, proporcionando con ello un compuesto de fórmula Ic'.

Fórmula Ic'

En algunas realizaciones de la invención, se prefiere realizar la reacción utilizando un reactivo de acoplamiento de péptidos que comprende al menos un resto seleccionado de etil- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida-HCl (EDCI-HCl) , carbonildiimidazol (CDI) , y 1-cloro-3, 5-dimetoxitriazina (DMT-Cl) , opcionalmente junto con uno o más reactivos seleccionados de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , dimetilaminopiridina (DMAP) , y 2-hidroxipiridina.

En algunas realizaciones de la invención, se prefiere realizar la reacción de acoplamiento en presencia de una amina terciaria añadida, más preferiblemente una amina terciaria seleccionada de diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina (TEA) , 2, 6-lutidina, N-metilmorfolina (NMM) y tetraetilendiamina.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de suministro de un compuesto de fórmula I,

Fórmula I comprendiendo dicho procedimiento:

(i) acoplar un compuesto de fórmula Ia,

Fórmula Ia con un compuesto de fórmula Ib,

Fórmula Ib

en presencia de hidrocloruro de etil-