Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

X es CH o N;

R1 es hidrógeno, halógeno, NR7R8, NHCOR9, SR10 o SO2R, en donde:

R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, o un grupo opcionalmentesustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un grupoftalilo,

R9 es OR10, NR11R12 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) alquilo lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) o alquenilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8),heterociclilo, arilo y heteroarilo,

R10 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal oramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo,

R11 y R12 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo opcionalmentesustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8),heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual estánunidos R11 y R12 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembrosopcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupoheteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N o NH.

Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa La presente invención se refiere a ciertos compuestos 3, 4-diaril-biciclo-pirazol sustituidos, que modulan la actividad de las proteinquinasas. Los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por la actividad desregulada de la proteinquinasa. La presente invención también describe procedimientos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y procedimientos de tratamiento de las enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

La ruta clásica Ras, Raf, MEK (proteinquinasa activada por mitogen/quinasa regulada por señal extracelular) y la ERK (quinasa regulada por señal extracelular) juegan un papel central en la regulación de diversas funciones celulares que dependen del contexto celular, incluida la proliferación, la diferenciación, la supervivencia, la inmortalidad y la angiogénesis celular (revisado en Peyssonnaux y Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62) . En esta ruta, los miembros de la familia Raf son reclutados a la membrana plasmática tras la unión al Ras cargado en trifosfato de guanosina (GTP) que da como resultado la fosforilación y la activación de las proteínas Raf. Las Raf activadas fosforilan y activan después las MEK, que a su vez fosforilan y activan las ERK. Tras la activación, las ERK se translocalizan desde el citoplasma hasta el núcleo dando como resultado la fosforilación y la regulación de la actividad de factores de transcripción como Elk-I y Myc. Se ha informado que la ruta Ras/Raf/MEK/ERK contribuye al fenotipo tumorigénico mediante la inducción de la inmortalización, al crecimiento independiente del factor de crecimiento, a la insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento, a la capacidad para invadir y metastatizar, por estimulación de la angiogénesis e inhibición de la apoptosis (revisado en Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 4, 1-18) . De hecho, la fosforilación de ERK se potencia en aproximadamente el 30% de todos los tumores humanos (Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822) . Este puede ser un resultado de una sobreexpresión y/o mutación de los miembros clave de la ruta.

Se han informado tres isoformas de proteinquinasa serina/treonina Raf, Raf-1/c-Raf, B-Raf y A-Raf (revisado en Mercer y Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40) , cuyos genes se cree que han surgido de la duplicación de genes. Los tres genes Raf se expresan en la mayoría de los tejidos pero con diferencias: c-Raf se expresa de forma ubicua a niveles altos, mientras que la expresión a niveles altos de B-Raf se encuentra en el tejido neuronal y la A-Raf en el tejido urogenital. Los miembros de la familia Raf altamente homólogos tienen solapamientos pero distintas actividades bioquímicas y funciones biológicas (Hagemann y Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46) . La expresión de los tres genes Raf se requiere para el desarrollo normal de murino sin embargo ambos c-Raf y B-Raf se requieren para completar la gestación. Los ratones -/-B-Raf mueren a E12, 5 debido a la hemorragia vascular causada por el aumento de la apoptosis de las células endoteliales (Wojnowski et al, Nature Genet, 1997, 16, 293-297) . Se informa que B-Raf es la principal isoforma involucrada en la proliferación celular y el objetivo principal del Ras oncogénico. La activación de 5 mutaciones somáticas sin sentido se ha identificado exclusivamente con B-Raf, apareciendo con una frecuencia de 66% en los melanomas cutáneos malignos (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949 - 954) y también presentes en una amplia gama de cánceres humanos, incluidos pero sin limitarse a los tumores papilares tiroideos (Cohen et al, J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627) , colangiocarcinoma (Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712) , cánceres de colon y de ovario (Davies et al., Nature, 10, 2002, 417, 949954) . La mutación más frecuente en B-Raf (80%) es una sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 600. Estas mutaciones aumentan la actividad de la quinasa basal de B-Raf y se piensa que desemparejan la señalización Raf/MEK/ERK a partir de las transmisiones de proliferación aguas arriba que incluyen la activación del receptor Ras y del factor de crecimiento dando como resultado la activación constitutiva de ERK. Las proteínas B-Raf mutadas se transforman en las células NIH3T3 (Davies et al., Nature, 2002, 15 417, 949-954) y los melanocitos (Wellbrock et al., Cancer Res. 2004, 64, 2338-2342) , y también se ha demostrado que es esencial para la viabilidad y la transformación de células de melanoma (Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202) . Como un motor clave de la cascada de señalización Raf/MEK/ERK, la B-Raf representa un punto probable de intervención en los tumores dependientes de esta ruta.

Los compuestos de pirazol sustituidos y su preparación se han descrito en US2003/055068 (Bebbington D. et al., GB) y en W2007/105058 (Pfizer Prod. Inc., EE.UU.) , y se indicaba su uso, respectivamente, como inhibidores de la quinasa e inhibidores de Raf.

En DD103006 y DD157803 (Peseke, Klaus) se han descrito pirazolo-tiazoles y pirazolo-tiazinas sustituidos y su preparación, y en dicho lugar no se indica ningún uso específico para dichos derivados. Los derivados de pirazoltiazol y su actividad como moduladores de proteinquinasas se han descrito también en WO02/12250 (Agouron Pharmaceuticals Inc., EE.UU.) , WO2008/015340 (Sanofi-Aventis, FR) y WO2007/059341 (SGX Pharmaceuticals Inc., EE.UU.) .

3. aril-pirazol-tiazoles sustituidos y su actividad como herbicidas se han descrito en WO9315074 (du Pont de Nemours, E.I., y Co, EE.UU.) .

[0007]Los autores de la presente invención han descubierto ahora que compuestos de fórmula (I) , descritos a continuación, son inhibidores de la quinasa y por tanto son útiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, tanto en términos de toxicidad como de efectos secundarios, de los inconvenientes mencionados anteriormente asociados con fármacos antitumorales actualmente disponibles.

En consecuencia, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) ,

en donde:

X es CH o N;

R1 es hidrógeno, halógeno, NR7R8, NHCOR9, SR10 o SO2R10, en donde:

R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido 10 seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) ,

heterociclilo, arilo y heteroarilo, o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un grupo ftalilo, R9 es OR1O, NR11R12 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo,

R10 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo,

R11 y R12 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos R11 y R12 puede formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, , que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N ó NH;

R2, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, triclorometilo, ciano, OR13 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, y cicloalquilo (C3-C8) , en donde:

R13 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado y cicloalquilo (C3-C8) ;

A es-O-, -CON (Y) -, -CON (Y) O-, -CON (Y) N (Y) -, -CON (Y) SO2-, -SO2N (Y) -, -SO2N (Y) O-, -SO2N (Y) N (Y) -, -SO2N (Y) CO-, -SO2N (Y) CON (Y) -, -SO2N (Y) SO2-, -N (Y) CO-, -N (Y) SO2-, -N (Y) CON (Y) -, -N (Y) CSN (Y) -, -N (Y) CON (Y) N (Y) -, -N (Y) COO-, -N (Y) CON (Y) SO2-, -N (Y) SO2N (Y) -, -C (R'R") CON (Y) -, -C (R'R") CSN (Y) -,

-C (R'R") CON (Y) O-, -C (R'R") CON (Y) N (Y) -, -C (R'R") CON (Y) SO2-, -C (R'R") SO2N (Y) -, -C (R'R") SO2N (Y) O-, -C (R'R") SO2N (Y) N (Y) -, -C (R'R") SO2N (Y) CO-, -C (R'R") SO2N (Y) SO2-, -C (R'R") N (Y) CO-, -C (R'R") N (Y) SO2-, -C (R'R") N (Y) CON (Y) -, -C (R'R") N (Y) CSN (Y) -, -C (R'R") N (Y) COO-ó -C (R'R") N (Y) SO2N (Y) -, en donde:

Y es hidrógeno o un alquilo (C1-C3) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y R' y R” son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en donde:

X es CH o N;

R1 es hidrógeno, halógeno, NR7R8, NHCOR9, SR10 o SO2R10, en donde:

R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un grupo ftalilo,

R9 es OR10, NR11R12 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) alquilo lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) o alquenilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo,

R10 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o 15 ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo,

R11 y R12 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N o NH;

R2, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, triclorometilo, ciano, OR13 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, y cicloalquilo (C3-C8) , en donde:

R13 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado y cicloalquilo (C3-C8) ;

A es-O-, -CON (Y) -, -CON (Y) O-, -CON (Y) N (Y) -, -CON (Y) SO2-, -SO2N (Y) -, -SO2N (Y) O-, -SO2N (Y) N (Y) -, -SO2N (Y) CO-, -SO2N (Y) CON (Y) -, -SO2N (Y) SO2-, -N (Y) CO4, -N (Y) SO2-, -N (Y) CON (Y) -, -N (Y) CSN (Y) -, -N (Y) CON (Y) N (Y) -, -N (Y) COO-, -N (Y) CON (Y) SO2-, -N (Y) SO2N (Y) -,

-C (R'R”) CON (Y) -, -C (R'R") CSN (Y) -, -C (R”R") CON (Y) O-, -C (R'R") CON (Y) N (Y) -, -C (R'R") CON (Y) SO2-, -C (R'R”) SO2N (Y) -, -C (R'R”) SO2N (Y) O-, -C (R'R") SO2N (Y) N (Y) -, -C (R'R”) SO2N (Y) CO-, -C (R'R”) SO2N (Y) SO2-, -C (R'R") N (Y) CO, -C (R'R”) N (Y) SO2-, -C (R'R") N (Y) CON (Y) -, -C (R'R”) N (Y) CSN (Y) -, -C (R'R") N (Y) COO-ó -C (R'R”) N (Y) SO2N (Y) -, en donde:

Y es hidrógeno o un alquilo (C1-C3) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, y R' y R" son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido adicionalmente, o tomado junto con el átomo de carbono al que están unidos R' y R" pueden formar un cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido;

R6 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo; m es un número entero de 0 a 2;

W es (CH2) n, en donde n es un número entero de 2 a 4, CH (R14) -CH (R15) ó C (R14) =C (R15) , en donde R14 y R15 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o R14 es hidrógeno y R15 es COR16, o R15 es hidrógeno y R14 son COR16, en donde:

R16 es OR17, NR18R19 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde:

R17 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo;

R18 y R19 son, independientemente uno de otro, un hidrógeno, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R18 y R19 puede formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional o grupo heteroatómico seleccionado de S, O, N ó NH;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1, en donde:

A es-O-. -CON (Y) -, -CON (Y) SO2-, -SO2N (Y) -, -N (Y) CO-, -N (Y) SO2-. -N (Y) CON (Y) -, -N (Y) CSN (Y) -, en donde: Y, R' y R" son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 2, en donde:

R1 es hidrógeno o NR7R8, en donde:

R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo.

4. Un compuesto de fórmula (I) Como se define en las reivindicaciones 1 a 2, en donde:

R2, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, triclorometilo o ciano.

5. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 2, en donde:

R6 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo.

6. Un compuesto de fórmula (I) O una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se define en las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona del grupo constituido por:

1. (4-cloro-fenil) -3-[3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenil]-urea, 1-[3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenil]-3-p-tolil-urea, 1-[3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 3-fluoro-N-[3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenil]-bencensulfonamida, 1-[3- (7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1- (4-cloro-fenil) -3-[3- (7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-urea, 3- (7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenol, 3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenol, 2, 5-difluoro-N-[3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenil]-bencensulfonamida, 3- (1, 1-dioxo-7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenol, 2, 5-difluoro-N-[3- (7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-bencensulfonamida, N-[3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenil]-2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida, amida del ácido [3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenil]-furan-2-sulfónico, amida del ácido [3- (3-piridin-4-il-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1-b][1, 3]tiazin-2-il) -fenil]-tiofen-3-sulfónico, N- (4-ter-butil-fenil) -3- (7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -benzamida, Amida del ácido 7-piridin-4-il-6-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-pirazolo[5, 1-b]tiazol-3-carboxílico, Amida del ácido 6-[3- (2, 5-difluoro-bencensulfonilamino) -fenil]-7-piridin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-3-carboxílico, 1- (4-ter-butil-fenil) -3-[3- (7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-urea,

1-[3- (1-oxo-7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea,

3- (7-piridin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenol,

2, 5-difluoro-N-[3- (7-piridin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-bencensulfonamida,

1-[3- (7-piridin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea,

5 N-[2, 4-difluoro-3- (7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-2, 5-difluoro-bencensulfonamida,

3- (7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -N- (4-trifluoro-metil-fenil) -benzamida,

2, 6-dibromo-3- (7-piridin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenol,

N-{4-[6- (3-hidroxi-fenil) -pirazolo[5, 1-b]tiazol-7-il]-piridin-2-il}-acetamida,

3-[7- (2-amino-pirimidin-4-il) -pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il]-fenol,

10 N-[2, 4-difluoro-3- (7-piridin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-2, 5-difluoro-bencensulfonamida,

N- (4-{6-[3- (2, 5-difluoro-bencensulfonilamino) -fenil]-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-7-il}-piridin-2-il)

acetamida,

N-[4- (6-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-7-il) -piridin-2-il]-acetamida,

1-[3- (7-pirimidin-4-il-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea,

15 1-{3-[7- (2-amino-pirimidin-4-il) -2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il]-fenil}-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea,

N- (4-{6-[3- (2, 5-difluoro-bencensulfonilamino) -fenil]-pirazolo[5, 1b]-tiazol-7-il}-piridin-2-il) -acetamida,

N-[4- (6-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-pirazolo[5, 1-b]-tiazol-7-il) -piridin-2-il]-acetamida,

1-[3- (7-pirimidin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-3- (4-trifluoro-metil-fenil) -urea, 1-{3-[7- (2-amino-pirimidin

4-il) -pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il]-fenil}-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea,

20 N- (4-{6-[3- (2, 5-difluoro-bencensulfonilamino) -2, 6-difluoro-fenil]-2, 3-dihidro-pirazolo[5, 1-b]tiazol-7-il}-piridin-2

il) -acetamida,

N- (4-{6-[3- (2, 5-difluoro-bencensulfonilamino) -2, 6-difluoro-fenil]-pirazolo[5, 1-b]tiazol-7-il}-piridin-2-il)

acetamida,

N-[2, 4-difluoro-3- (7-pirimidin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenil]-2, 5-difluoro-bencensulfonamida,

25 N-{3-[7- (2-amino-pirimidin-4-il) -pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il]-2, 4-difluoro-fenil}-2, 5-difluoro-bencensulfonamida,

3- (7-piridin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -N- (4-trifluorometil-fenil) -benzamida,

3- (7-pirimidin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -N- (4-trifluorometil-fenil) -benzamida,

3-[7- (2-amino-pirimidin-4-il) -pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il]-N- (4-trifluoro-metil-fenil) -benzamida y

3- (7-pirimidin-4-il-pirazolo[5, 1-b]tiazol-6-il) -fenol.

30 7. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) A:

en donde R6' es como el R6 definido en la reivindicación 1 pero no es hidrógeno, y W, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende las siguientes etapas: a) bien la reducción de un compuesto de fórmula (II) 1:

en donde W, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente; o b) eliminando el grupo protector del resto amino de un compuesto de fórmula (II) 2:

en donde PG2 es un grupo protector adecuado del resto amino, tal como bencilo, bis-bencilo, pmetoxibencilo, tritilo, ftaloílo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, y similar, y W, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente; c) acoplando el compuesto resultante de fórmula 18:

10 en donde W, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de

fórmula R6'SO2Cl, en donde R6' es como se ha definido anteriormente, para dar un compuesto de fórmula

(I) A como se ha definido anteriormente, separando opcionalmente el compuesto resultante de fórmula (I) A

en los isómeros individuales, y/o transformándolo en otro derivado de fórmula (I) A y o en una sal

farmacéuticamente aceptable.

15 8. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) C:

en donde R6 es como se define en la reivindicación 1 a excepción de hidrógeno; W, X, R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen en la reivindicación 1, e Y es hidrógeno, caracterizado porque el proceso comprende las siguientes etapas:

e) acoplando el compuesto de fórmula 18, tal como se define en la reivindicación 7, con un compuesto de fórmula R6'NCO, en donde R6' es como se define en la reivindicación 8, para dar un compuesto de fórmula (I) C, tal como se ha definido anteriormente, separando opcionalmente el compuesto resultante de fórmula (I) C en los isómeros individuales, y/o su transformación en otro derivado de fórmula (I) C y/o en una sal farmacéuticamente aceptable.

9. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) I:

en donde W, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende las siguientes etapas:

a) hidrolizar un compuesto de fórmula (II) 4:

en donde W, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente; b) condensar el compuesto resultante de fórmula 27:

en donde W, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, con una amina primaria o secundaria de fórmula R6-N (Y) H, en donde R6 e Y son como se definen en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula (I) I como se ha definido anteriormente, separar opcionalmente el compuesto resultante de fórmula (I) I en los isómeros individuales, y/o transformarlo en otro derivado de fórmula (I) I y/o en una sal farmacéuticamente aceptable.

10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) P: en donde W, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende la siguiente etapa:

a) desproteger el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (I) P':

en donde X, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y PG3 es un grupo protector adecuado del resto hidroxilo, tales como metil bencilo, p-metoxibencilo, tritilo y similar, para dar un compuesto de fórmula (I) P como se ha definido anteriormente, separar opcionalmente el compuesto resultante de fórmula (I) P en los isómeros individuales, y/o transformarlo en otro derivado de fórmula (I) P

y/o en una sal farmacéuticamente aceptable.

11. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de la familia RAF, que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de

fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en la reivindicación 1, y al menos 15 un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, o composiciones farmacéuticas de la misma como se han definido en la reivindicación 12 y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia contra el cáncer.

14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer.