Nuevas formas de un compuesto de indazolo[5,4-A]pirrolo[3,4-C]carbazol.
Una forma cristalina del Compuesto I o de Compuesto l-sal del ácido para-toluenosulfónico 1:
X (X≥1 o X≥2) **Fórmula**11-isobutil-2-metil-8-(2-pirimidinilamino)-2,5,6,11,12,13-hexahidro-4H-indazolo[5,4-a]pirrolo [3,4-c]carbazol-4-ona.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/065099.
Solicitante: CEPHALON, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 41 MOORES ROAD P.O. BOX 4011 FRAZER, PA 19355 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: JACOBS, MARTIN J,, BIERLMAIER,STEPHEN, COURVOISIER,LAURENT, FIELD,RAYMOND SCOTT, HALTIWANGER,R. CURTIS, MCKEAN,ROBERT E, YAZDANIAN,MEHRAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D487/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas orto-condensados.
PDF original: ES-2399588_T3.pdf
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Fragmento de la descripción:
Nuevas formas de un compuesto de indazolo[5, 4-a]pirrolo[3, 4-c]carbazol
Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones que contienen el nuevo compuesto de pirrolocarbazol condensado, Compuesto I, a composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto I, a procedimientos para fabricarlas de forma reproducible y a procedimientos de tratamiento de pacientes usando las mismas.
Antecedentes de la invención Los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) pueden prepararse de una diversidad de formas diferentes, por ejemplo, derivados químicos, solvatos, hidratos, co-cristales, o sales. Los IFA también pueden ser amorfos, pueden tener diferentes polimorfos cristalinos, o pueden existir en diferentes estados de solvatación o hidratación. Variando la forma de un IFA, es posible variar las propiedades físicas del mismo. Por ejemplo, los polimorfos cristalinos normalmente tienen diferentes solubilidades tales como que un polimorfo termodinámicamente más estable es menos soluble que un polimorfo termodinámicamente menos estable. Los polimorfos pueden diferir también en sus propiedades tales como estabilidad, biodisponibilidad, morfología, presión de vapor, densidad, color, y compresibilidad. Por consiguiente, la variación del estado cristalino de un IFA es una de las muchas maneras en las que se pueden modular las propiedades físicas y farmacológicas de los mismos.
Se han preparado diversas moléculas orgánicas sintéticas pequeñas que son biológicamente activas y generalmente conocidas en la técnica como quot;pirrolocarbazoles condensadosquot; (Véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.475.110; 5.591.855; 5.594.009; 5.616.724; y 6.630.500) . Además, la Patente de Estados Unidos Nº 5.705.511 desvela compuestos de pirrolocarbazol condensados que poseen una diversidad de actividades farmacológicas funcionales. Se desvela que los pirrolocarbazoles condensados pueden usarse en una diversidad de maneras, incluyendo: potenciar la función y/o supervivencia de las células del linaje neuronal, ya sea individualmente o junto con factores neurotróficos y/o indolocarbazoles; potenciar la actividad inducida por el factor trófico; inhibir la actividad de proteína cinasa C (quot;PKCquot;) ; inhibir la actividad de tirosina cinasa trk; inhibir la proliferación de una línea celular de cáncer de próstata; inhibir las rutas celulares implicadas en el procedimiento de inflamación; y potenciar la supervivencia de las células neuronales en riesgo de morir.
Un compuesto específico de pirrolocarbazol condensado, que tiene la denominación química 11-isobutil-2-metil-8- (2pirimidinilamino) -2, 5, 6, 11, 12, 13-hexahidro-4H-indazolo[5, 4-a]pirrolo [3, 4-c]carbazol-4-ona es un potente inhibidor de TIE-2/VEGF-R, oralmente activo que tiene actividad anti-tumoral y anti-angiogénica, y está representado por la siguiente formula (I) :
Este Compuesto se denomina, en lo sucesivo en el presente documento quot;Compuesto Iquot;. El documento U.S.
7.169.802 describe el Compuesto I y la utilidad del mismo.
Diferentes formas químicas o de estado sólido del Compuesto I pueden tener diferentes puntos de fusión, solubilidades o velocidades de disolución; estas propiedades físicas, en solitario o en combinación, pueden afectar a la biodisponibilidad. Las propiedades físicas de las diversas formas químicas/estado sólido del Compuesto I pueden afectar también a otros aspectos del desarrollo del fármaco, tales como fabricación, procesamiento, y características de almacenamiento. A la luz de los beneficios potenciales de las formas alternativas de los IFA, existe una necesidad de identificar y preparar formas alternativas del Compuesto I.
Sumario de la invención Se describen diversas formas químicas del Compuesto I, así como procedimientos para su preparación. Se describen también las composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de estas formas químicas, así
como los procedimientos de tratamiento que usan tales composiciones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse de una diversidad de maneras, incluyendo: para inhibición de angiogénesis; como agentes antitumorales; para potenciar la función y/o supervivencia de las células del linaje neuronal, individualmente o junto con factores neurotróficos y/o indolocarbazoles; para potenciar la actividad inducida por factores tróficos; inhibición de la actividad de cinasa, tal como tirosina cinasa trk (quot;trkquot;) , cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (quot;VEGFRquot;) , preferentemente VEGFR1 y VEGFR2, cinasa de linaje mixto (quot;MLKquot;) , cinasa portadora de doble cremallera de leucina (quot;DLKquot;) , cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (quot;PDGFRquot;) , proteína cinasa C (quot;PKCquot;) , Tie-2, o CDK-1, -2, -3, -4, -5, -6; para la inhibición de la fosforilación de trk estimulada por NGF; para inhibir la proliferación de una línea celular de cáncer de próstata; para inhibir las rutas celulares implicadas en el procedimiento de inflamación; y para potenciar la supervivencia de células neuronales en riesgo de morir. Además, las composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para inhibir c-met, c-kit, y Flt-3 mutado que contiene duplicaciones internas en tándem en el dominio yuxtamembrana. Debido a estas actividades variadas, las composiciones farmacéuticas desveladas encuentran utilidad en una diversidad de escenarios, incluyendo investigación y entornos terapéuticos.
En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir angiogénesis y trastornos angiogénicos tales como cáncer de tumores sólidos, endometriosis, retinopatía, retinopatía diabética, psoriasis, hemangioblastoma, trastornos oculares o degeneración macular. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir neoplasia, artritis reumatoide, artritis crónica, fibrosis pulmonar, mielofibrosis, curación anormal de heridas, aterosclerosis, o reestenosis. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar
o prevenir enfermedades neurodegenerativas y trastornos, tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, apoplejía, isquemia, enfermedad de Huntington, demencia por SIDA, epilepsia, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, neuropatía periférica relacionada con SIDA, o lesiones del cerebro o la médula espinal. En realizaciones adicionales, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir trastornos de la próstata tales como cáncer de próstata o hiperplasia prostática benigna. En otras realizaciones más, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir mieloma múltiple y leucemias incluyendo, aunque sin limitación, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda y leucemia linfocítica crónica.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un Difractograma de rayos X en Polvo (XRPD) de la Forma pTSA-A1
La Figura 2 es un Termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) y un Termograma de Análisis Termo-Gravimétrico (TGA) superpuestos de la Forma pTSA-A1
La Figura 3 es un Difractograma de rayos X en Polvo (XRPD) de la Forma pTSA-A2
La Figura 4 es un Termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) y un Termograma de Análisis Termo-Gravimétrico (TGA) superpuestos de la Forma pTSA-A2
La Figura 5 es un Difractograma de rayos X en Polvo (XRPD) de la Forma pTSA-B2
La Figura 6 es un Termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) y un Termograma de Análisis Termo-Gravimétrico (TGA) superpuestos de la Forma pTSA-B2
La Figura 7 es un Difractograma de rayos X en Polvo (XRPD) de la Forma pTSA-C2
La Figura 8 es un Termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) y un Termograma de Análisis Termo-Gravimétrico (TGA) superpuestos de la Forma pTSA-C2
La Figura 9 es un Difractograma de rayos X en Polvo (XRPD) de la Forma A0
La Figura 10 es un Termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) y un Termograma de Análisis Termo-Gravimétrico (TGA) superpuestos de la Forma A0
La Figura 11 es un Difractograma de rayos X en Polvo (XRPD) de la Forma... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una forma cristalina del Compuesto I o de Compuesto l-sal del ácido para-toluenosulfónico 1:X (X=1 o X=2)
11. isobutil-2-metil-8- (2-pirimidinilamino) -2, 5, 6, 11, 12, 13-hexahidro-4H-indazolo[5, 4-a]pirrolo [3, 4-c]carbazol-4-ona.
2. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la Forma pTSA-A1, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico a 5, 37 ± 0, 2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 6, 79 ± 0, 2 grados 2-theta, 13, 64 ± 0, 2 grados 2-theta, 22, 58 ± 0, 2 grados 2-theta y/o 25, 54 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
3. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5, 37 ± 0, 2 grados 2-theta y 6, 79 ± 0, 2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 13, 64 ± 0, 2 grados 2-theta, 22, 58 ± 0, 2 grados 2-theta y/o 25, 54 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
4. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5, 37 ± 0, 2 grados 2-theta, 6, 79 ± 0, 2 grados 2-theta, y 25, 54 ± 0, 2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 13, 64 ± 0, 2 grados 2-theta, y/o 22, 58 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
5. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5, 37 ± 0, 2 grados 2-theta, 6, 79 ± 0, 2 grados 2-theta, 13, 64 ± 0, 2 grados 2-theta, 22, 58 ± 0, 2 grados 2-theta y 25, 54 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
6. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es pTSA-A2 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico a 5, 63 ± 0, 2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 8, 48 ± 0, 2 grados 2-theta, 12, 46 ± 0, 2 grados 2-theta, 18, 21 ± 0, 2 grados 2-theta y/o 23, 95 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
7. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 6 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5, 63 ± 0, 2 grados 2-theta y 8, 48 ± 0, 2 grados 2-theta, y uno o más de los siguientes picos: 12, 46 ± 0, 2 grados 2-theta, 18, 21 ± 0, 2 grados 2-theta y/o 23, 95 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
8. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5, 63 ± 0, 2 grados 2-theta, 8, 48 ± 0, 2 grados 2-theta, y 12, 46 ± 0, 2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 18, 21 ± 0, 2 grados 2-theta y/o 23, 95 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
9. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 8 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5, 63 ± 0, 2 grados 2-theta, 8, 48 ± 0, 2 grados 2-theta, 12, 46 ± 0, 2 grados 2-theta, 18, 21 ± 0, 2 grados 2-theta, y 23, 95 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
10. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la forma cristalina es la Forma A0 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico a 6, 70 ± 0, 2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 7, 00 ± 0, 2 grados 2-theta, 8, 19 ± 0, 2 grados 2-theta, 13, 69 ± 0, 2 grados 2-theta, y/o 24, 27 ± 0, 2 grados 2-theta cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
11. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 10 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 6, 70 ± 0, 2 grados 2-theta y 24, 27 ± 0, 2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 7, 00 ± 0, 2 grados 2-theta, 8, 19 ± 0, 2 grados 2-theta, y/o 13, 69 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando
radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
12. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 11 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 6, 70 ± 0, 2 grados 2-theta, 24, 27 ± 0, 2 grados 2-theta, y 13, 69 ± 0, 2 grados 2-theta, y uno o más de los siguientes picos: 7, 00 ± 0, 2 grados 2-theta, y/o 8, 19 ± 0, 2 grados 2-theta, cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
13. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 12 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 6, 70 ± 0, 2 grados 2-theta, 7, 00 ± 0, 2 grados 2-theta, 8, 19 ± 0, 2 grados 2-theta, 13, 69 ± 0, 2 grados 2-theta, y 24, 27 ± 0, 2 grados 2-theta cuando se mide usando radiación Cu-K! (∀ = 1, 54056 Å) .
14. Una composición que comprende una forma cristalina del Compuesto I o de Compuesto l-sal del ácido para
toluenosulfónico 1:X (X=1 o X=2) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende la Forma pTSA-A1.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende la Forma pTSA-A2.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende la Forma A0.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende una o más formas cristalinas del Compuesto I o de Compuesto l-sal del ácido para-toluenosulfónico 1:X (X=1 o X=2) .
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende adicionalmente una forma amoría del Compuesto I.
20. Una forma cristalina del Compuesto I o de Compuesto l-sal del ácido para-toluenosulfónico 1:X (X=1 o X=2) de 20 acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en terapia.
21. Una forma cristalina del Compuesto I o de Compuesto l-sal del ácido para-toluenosulfónico 1:X (X=1 o X=2) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en el tratamiento de tumores sólidos.
22. Una forma cristalina del Compuesto I o de Compuesto l-sal del ácido para-toluenosulfónico 1:X (X=1 o X=2) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento de un trastorno angiogénico.
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