NUEVA FORMA CRISTALINA DE SULFATO DE SITAGLIPTINA.

Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina.

La presente invención está dirigida a una nueva forma cristalina del sulfato de sitagliptina,

a un procedimiento para su obtención, a composiciones farmacéuticas que comprenden la nueva forma cristalina y al uso de dicha forma cristalina para la fabricación de un medicamento.

NUEVA FORMA CRISTALINA DE SULFATO DE SITAGLIPTINA

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a una nueva forma cristalina de la sal de adición de sitagliptina con el ácido sulfúrico, a procesos para obtención de la misma, a composiciones farmacéuticas que comprenden dicha forma cristalina y a métodos de tratamiento la diabetes de tipo 2 que comprende la administración a pacientes de dichas composiciones farmacéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Sitagliptina, cuyo nombre químico es (2R) -4-oxo-4-[3- (trifluorometil) -5, 6-dihidro[1, 2, 4]triazol[4, 3-α]pirazin-7 (8H) -il]-1 (2, 4, 5-trifluorofenil) butan-2-amina, es un miembro de una clase de agentes antihiperglucémicos llamados inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-IV) , que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) , son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-IV, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esta hidrólisis de las incretinas por la DPP-IV, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en el plasma. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa.

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Sitagliptina Sitagliptina fue autorizado comercialmente por la Agencia Europea del Medicamento en marzo del 2007. El medicamento se comercializa actualmente bajo el nombre de Januvia®, estando formulado con la sal dihidrogenofosfato de sitagliptina.

La patente europea, EP 1412357 B1 (WO 2003/004498 A2) , protege sitagliptina y sus sales farmacéuticamente aceptables. En relación también al medicamento comercializado, una posterior patente europea EP 1654263 B1 (WO 2005/003135 A2) (MERCK; 18.06.2004) protege específicamente la sal dihidrogenofosfato de sitagliptina.

Es conocido por el experto en la materia que diferentes sales de un mismo principio farmacéuticamente activo pueden diferir en sus propiedades físicas (punto de fusión, solubilidad, higroscopicidad, etc) . Incluso la existencia de diferentes formas cristalinas de una misma sal de un mismo principio farmacéuticamente activo pueden también diferir apreciablemente en sus propiedades físicas. Dichas diferencias pueden consecuentemente influir en las propiedades farmacéuticas del medicamento formulado con las formas cristalinas, sin que el experto en la materia pueda predecir a priori ni la existencia de estas formas cristalinas, ni las diferentes características físicas que puedan presentar.

Respecto a ello, varios documentos del estado de la técnica han descrito la existencia de diferentes formas cristalinas de la sal de adición de sitagliptina con el ácido sulfúrico.

La solicitud internacional WO 2009/085990 A2 describe la obtención de una forma cristalina anhidra de la sal sulfato de sitagliptina y su caracterización mediante DSC (calorimetría de barrido diferencial) , TGA (análisis de gravimetría térmica) y XRPD (difracción de rayos X en polvo) . Sin embargo y en las manos de los inventores de la presente solicitud, dicha forma cristalina es higroscópica en condiciones de Farmacopea Europea Ed. 6.0 Sección 5.11 (24 horas a 80% RH y 25 ºC) , alcanzando fácilmente una proporción de agua correspondiente a una forma dihidratada.

La solicitud internacional WO 2010/000469 A2 describe la obtención de un solvato de etanol (Forma I) y de una forma cristalina de la sal sulfato de sitagliptina (Forma II) . Ambas formas se caracterizaron mediante su DSC y XRPD, presentando la Forma II un contenido en agua correspondiente a un compuesto monohidratado. Esta misma forma en condiciones de humedad relativa del 43% y 75% alcanza rápidamente grados mayores de hidratación (Tabla 21 de la solicitud) , indicando las características higroscópicas de la misma.

La solicitud internacional WO 2010/092090 A2 describe la obtención de una forma cristalina de la sal sulfato de sitagliptina, cuya caracterización mediante XRPD concuerda con la forma cristalina descrita en la solicitud internacional WO 2009/085990 A2.

Finalmente, las solicitudes internacionales WO 2010/117738 A1 y WO 2011/123641 A1 describen la obtención de 19 formas cristalinas (denominadas S1 a S20 exceptuando la forma S15 que no se encuentra descrita) de la sal sulfato de sitagliptina (siendo algunas de ellas, por ejemplo la S4 y la S5, las descritas previamente en las solicitudes arriba indicadas) . Las formas cristalinas de estas dos solicitudes se caracterizan principalmente mediante sus correspondientes XRPD. Según los inventores las formas S7 y S13 son solvatos de isopropanol y metanol, respectivamente. La forma cristalina S14 es un monohidrato, la forma cristalina S16 es un sesquihidrato y las formas cristalinas S1, S9 y S11 son dihidratos. A pesar de no describir más propiedades físicas del resto de formas cristalinas, hay datos referentes a las mismas que indican que las formas cristalinas S2 y S6 se transforman en la forma S9 en condiciones de humedad relativa del 100%, las formas cristalinas S13 y S16 y S18 se transforman en las formas cristalinas S14, S17 y S14, respectivamente, cuando se secan de manera estándar el disolvente residual del compuesto húmedo, la forma cristalina S17 se transforma en la forma S14 al ser mantenida a una temperatura de 50 ºC (24 horas)

o la forma S14 se transforma en la forma S1 o en una mezcla de formas S1 y S11 cuando se someten a un ambiente con elevada humedad relativa. También describen que en condiciones estándar de secado del disolvente residual de los compuestos húmedos, la forma cristalina S11 se transforma en la forma S12, la forma cristalina S16 se transforma en la forma cristalina S17, la cual a su vez se transforma en la forma cristalina S14, la forma cristalina S18 se transforma en la forma cristalina S14. Además, en la solicitud de patente WO 2011/123641 A1 mencionan que las formas cristalinas S7 y S10 filtran lento.

En base a lo descrito en el estado de la técnica, es necesaria la obtención de una forma cristalina de la sal de adición de sitagliptina con el ácido sulfúrico con unas características físicas que permita ser formulada en composiciones farmacéuticas con garantías de estabilidad.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva forma cristalina de la sal de adición de sitagliptina con el ácido sulfúrico (1:1) , que presenta propiedades físicas y farmacéuticas mejoradas F

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Sulfato de sitagliptina (1:1)

que se caracteriza por presentar un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos a valores 2θ iguales a 14, 8± 0, 2º, 15, 1± 0, 2º, 17, 1± 0, 2º, 19, 4± 0, 2º, 21, 9± 0, 2º, 24, 0± 0, 2º y 25, 4 ± 0, 2º y por presentar un DSC con una señal endotérmica a aproximadamente 216 ºC.

En un aspecto de la presente invención se proporciona también un proceso fácilmente industrializable de obtención de la nueva forma cristalina de la sal de adición de sitagliptina con el ácido sulfúrico (1:1) .

En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de la nueva forma cristalina de la sal de adición de sitagliptina con el ácido sulfúrico (1:1) , así como un método de tratamiento la diabetes de tipo 2 que comprende la administración a pacientes de una formulación que comprende dicha composición farmacéutica.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Patrón de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 1. Figura 2: Patrón de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 2. Figura 3: Patrón de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 2 (húmedo) . Figura 4: Patrón de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 3. Figura 5: Patrón de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 4. Figura 6: Patrón de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 5. Figura 7: Patrón DSC obtenido para el producto del ejemplo 1. Figura 8: Patrón DSC obtenido para el producto del ejemplo 2. Figura 9: Patrón DSC obtenido para el producto del ejemplo 2 (húmedo) . Figura 10: Patrón DSC obtenido para el producto del ejemplo 3. Figura 11: Patrón DSC obtenido para el producto del ejemplo 5.

Figura 12: Patrón TGA obtenido para el producto del ejemplo 1. Figura 13: Patrón TGA obtenido para el producto... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina de sulfato de sitagliptina (1:1) caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos a valores 2θ iguales a 14, 8± 0, 2º, 15, 1± 0, 2º, 17, 1± 0, 2º, 19, 4± 0, 2º, 21, 9± 0, 2º, 24, 0± 0, 2º y 25, 4 ± 0, 2º.

2. – Forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por que presenta un patrón de difracción de rayos X que comprende además picos a los siguientes valores 2θ iguales a 18, 5 ± 0, 2º, 19, 8 ± 0, 2º, 23, 0 ± 0, 2º y 26, 7 ± 0, 2º.

3. – Forma cristalina de acuerdo con las reivindicaciones anteriores caracterizada por que presenta un porcentaje de agua determinado mediante análisis de gravimetría térmica inferior al 0, 05%.

4. – Forma cristalina de acuerdo con las reivindicaciones anteriores caracterizada por que presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) con un pico endotérmico a 216, 0 ± 1, 0 ºC.

5. – Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende las siguientes etapas:

a) proveer sitagliptina base b) realizar una suspensión o solución de la sitagliptina base en una mezcla que comprende agua y uno o más disolventes orgánicos miscibles en agua,

c) añadir a la suspensión o a la solución obtenida en el paso b) una solución de ácido sulfúrico (H2SO4) en uno o más de los disolventes orgánicos miscibles en agua de modo que la relación molar de H2SO4 a sitagliptina base se encuentre comprendida entre 0, 9:1 y 1, 1:1

d) opcionalmente, añadir a la suspensión cristales de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4.

de modo que la relación volumen (en ml) de disolvente orgánico añadido en las etapas b) y c) a peso (en g) de sitagliptina base se sitúe entre 10:1 y 30:1 y la relación volumen (en ml) de agua añadida en las etapas b) y c) a peso (en g) de sitagliptina base se sitúe entre 1:1 y 5:1.

6. - Un procedimiento según la reivindicación 5 caracterizado porque la relación volumen (en ml) de disolvente orgánico a peso (en g) de sitagliptina base se sitúa entre 15:1 y 20:1 y la relación volumen (en ml) de agua a peso (en g) de sitagliptina base se sitúa entre 1:1 y 3:1.

7. – Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende las siguientes etapas:

a) proveer sulfato de sitagliptina b) realizar una solución del sulfato de sitagliptina en una mezcla que comprende agua y un disolvente miscible en agua de modo que la relación volumen (en ml) de disolvente orgánico a peso (en g) de sitagliptina base se sitúe entre 10:1 y 30:1 y la relación volumen (en ml) de agua a peso (en g) de sitagliptina base se sitúe entre 1:1 y 5:1

c) opcionalmente, añadir a la suspensión cristales de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4.

8. -Un procedimiento según la reivindicación 7 caracterizado porque la relación volumen (en ml) de disolvente orgánico a peso (en g) de sulfato de sitagliptina se sitúa entre 15:1 y 20:1 y la relación volumen (en ml) de agua a peso (en g) de sulfato de sitagliptina se sitúa entre 1:1 y 3:1.

9. Composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9 caracterizada por ser sólida a una temperatura de 25ºC.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicaciones 9 a 10 que comprende además metformina.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicaciones 9 a 11 que comprende además una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida y gliclazida.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicaciones 9 a 12 que comprende además un agonista del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma (PPARγ) seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona.

14. Composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicaciones 9 a 13 que comprende además un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina y rosuvastatina.

15. Uso de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento.

16. Uso de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para mejorar el control de la glicemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

17. Uso de de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con metformina para la fabricación de un medicamento para mejorar el control de la glicemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

18. Uso de de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida y gliclazida para la fabricación de un medicamento para mejorar el control de la glicemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

19. Uso de de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un agonista del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma (PPARγ) seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona para la fabricación de un medicamento para mejorar el control de la glicemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

20. Uso de de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina y rosuvastatina para la fabricación de un medicamento para mejorar el control de la glicemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

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FIGURA 1

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Contenido

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FIGURA 13

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