Método para la preparación de una sal (III) de pregabalina y ácido (S)-mandélico con un contenido en el diastereómero (S,

S) mayor que 80% que comprende las siguientes etapas:

(a) reacción de Hofmann del ácido (+-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (I) para obtener pregabalina racémica (II)

****IMAGEN-01****

(b) adición de ácido (S)-(+)-mandélico para obtener la correspondiente sal diastereoisomérica (111) con un contenido en el diastereómero (S,S) mayor que 80%

****IMAGEN-02****

(c) opcionalmente purificación de la sal obtenida en la etapa (b);

caracterizado porque la etapa (b) se realiza sin aislar el producto obtenido en la etapa (a).

Nuevo método para la preparación de (S) -pregabalina.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de (S) -pregabalina.

Técnica anterior La (S) -pregabalina o ácido (S) - (+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico es un análogo del ácido gamma aminobutirico (GABA) que se conoce y se utiliza como agente anticonvulsivante y cuya estructura química se representa por:

La solicitud de patente WO93/23383 A1 describe por primera vez la (S) -pregabalina (llamada ácido S- (+) -4-amino3- (2-metilpropil) butanoico) y sus sales. En el mismo documento se desvelan rutas de síntesis para este compuesto que implican un gran número de etapas.

Posteriores patentes, solicitudes de patente o artículos científicos (WO96/38405 A1, WO 96/40617 A1, WO2006/ 122258 A1, WO2008/062460 A2, US2006/0270871 A1, Hoekstra et al. Organic Process Research & Development 1997, 1, 26-38) describen otras rutas de síntesis para la obtención de la (S) -pregabalina.

La solicitud de patente WO 96/38405 A1 describe un método de síntesis de (S) -pregabalina en el que se hace uso del ácido racémico (±) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico. A partir de este ácido racémico se describen dos formas de resolver el isómero R de dicho ácido mediante el uso de los enantiómeros de la α-feniletilamina. El enantiómero (R) del ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico se somete finalmente a una reacción de Hofmann para obtener (S) pregabalina.

La solicitud de patente WO 96/40617 A1 describe un método de síntesis alternativo de la mezcla racémica del ácido (±) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico que no parte del ácido racémico (±) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico. La mezcla racémica obtenida se aísla y posteriormente se resuelve a (S) -pregabalina mediante la utilización de (S) -o (R) -ácido mandélico.

En la solicitud WO2006/122258 A1 se describe una variación de la reacción de Hofmann con el ácido 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico (bien sea el racémico o el enantiómero (R) del mismo) en la que se adiciona directamente el Br2 en el medio básico de reacción para generar in situ el reactivo de Hofmann (NaBrO, en este caso) . El proceso implica posteriores extracciones con disolventes alcohólicos del medio de reacción acuoso y el aislamiento de la pregabalina (en forma de racémico o de enantiómero (S) según se haya partido del ácido racémico o del enantiómero (R) . El rendimiento más optimizado obtenido es del 79, 4% en el caso de la pregabalina racémica y de 80, 4% en el caso del enantiómero (S) de la pregabalina.

Hoekstra et al. describe en el Organic Process Research & Development 1997, 1, 26-38 la reacción de Hofmann del ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico para aislar (S) -pregabalina con un rendimiento del 65, 5%. El sólido obtenido es recristalizado en agua/isopropanol con un rendimiento del 90, 2%. El mismo ejemplo aparece en WO 96/38405 A1.

En el mismo artículo también se describe la obtención de una sal diastereoméricamente enriquecida (en el diastereómero (S) ) de pregabalina y ácido (S) - (+) -mandélico con una relación diastereomérica de 99:1 mediante la adición de ácido (S) - (+) -mandélico a una solución de pregabalina racémica en una mezcla de agua/isopropanol, la purificación, en la misma mezcla de disolventes y con una cantidad adicional de ácido (S) - (+) -mandélico, de la sal diastereoisomérica obtenida, la liberación de la misma en una mezcla agua/THF para aislar (S) -pregabalina, que finalmente es recristalizada en agua/isopropanol. El rendimiento global de las cuatro etapas es del 27, 7%. No se indica el rendimiento parcial de la resolución con el agente quiral.

En la solicitud WO2008/062460 A2 se describe la resolución de pregabalina racémica en idénticas condiciones que en el artículo Organic Process Research & Development. La sal obtenida es purificada haciendo uso también de una cantidad adicional de ácido mandélico. El rendimiento de la etapa de obtención de la sal diastereoméricamente enriquecida (en el diastereómero (S) ) de pregabalina y ácido (L) - (+) -mandélico y posterior purificación de la misma es del 26, 5% (ejemplo 5) . La sal diastereoisomérica es liberada en una mezcla de THF/agua con un rendimiento del 83% para obtener (S) -pregabalina que posteriormente es recristalizada en agua/isopropanol con un rendimiento del 90%.

La solicitud de patente US2006/0270871 A1 describe la forma polimórfica I de la pregabalina y un proceso para su preparación que incluye la resolución de pregabalina racémica con ácido mandélico para obtener (S) -pregabalina que posteriormente es cristalizada.

Teniendo en cuenta las anteriores descripciones y utilizando los rendimientos que las mismas reportan para cada una de las etapas podemos calcular el rendimiento que se obtendría al preparar la sal diastereoisomérica de la pregabalina (III) a partir del ácido (±) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico (I) .

Rendimiento de reacción de Hofmann + salificación con ácido mandélico + purificación de la sal diastereoisomérica (con uso adicional de ácido mandélico) = 79, 4 x 26, 5 = 21, 0%

Asimismo podemos calcular el rendimiento que se obtendría al preparar la (S) -pregabalina (IV) a partir del ácido (±) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico (I) (utilizando los rendimientos reportados en el estado de la técnica para las distintas etapas) .

Rendimiento global del proceso que consiste en la reacción de Hofmann + salificación con ácido mandélico + purificación de la sal diastereoisomérica (con uso adicional de ácido mandélico) + liberación de la sal + recristalización de (S) -pregabalina:

1ª posibilidad = 79, 4 x 27, 7 = 22, 0% 2ª posibilidad = 79, 4 x 26, 5 x 83 x 90 = 15, 7%

En resumen, los métodos existentes hasta el momento para obtener (S) -pregabalina (IV) a partir de ácido (±) 3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico (I) :

a) proporcionan rendimientos totales inferiores al 23%

b) las etapas iniciales de reacción de Hofmann y salificación con ácido mandélico se llevan a cabo por separado c) la etapa de resolución con ácido mandélico se realiza en disolventes orgánicos o en mezclas acuosas de los mismos d) la etapa de purificación de la sal diastereomérica se realiza en presencia de ácido mandélico.

Por tanto sería deseable tener un método alternativo más simple que permita prescindir del uso de disolventes orgánicos en la etapa de obtención de la sal diastereoméricamente enriquecida (en el diastereómero (S) ) de pregabalina y ácido (S) - (+) -mandélico y que proporcione mejor rendimiento.

Sumario de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar un método mejorado para la síntesis del (S) -estereoisómero de pregabalina partiendo de ácido (±) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico que permita aumentar el rendimiento en relación a los obtenidos siguiendo los métodos descritos en el estado de la técnica lo cual permitirá disminuir el coste del proceso.

En un aspecto de la presente invención se proporciona un método para la preparación de una sal (III) de pregabalina y ácido (S) -mandélico con un contenido en el diastereómero (S, S) mayor que 80% que comprende las siguientes etapas:

(a) reacción de Hofmann del ácido (±) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico (I) para obtener pregabalina racémica (II) ,

(b) adición de ácido (S) - (+) -mandélico para obtener la correspondiente sal diastereoisomérica (III) con un contenido en el diastereómero (S, S) mayor que 80%

(c) opcionalmente purificación de la sal obtenida en la etapa (b) ;

caracterizado porque la etapa (b) se realiza sin aislar el producto obtenido en la etapa (a) .

En un aspecto de la invención se proporciona un método para la obtención de (S) -pregabalina (IV) que comprende la obtención de una sal de pregabalina y ácido (S) -mandélico (III) con un contenido en el diastereómero (S, S) mayor que 80% según se ha descrito anteriormente, seguido de las siguientes etapas:

(d) la conversión de la sal obtenida en la etapa (c) en (S) -pregabalina (IV) ; y

(e) opcionalmente purificación de la (S) -pregabalina.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Patrón de XRPD obtenido para la forma cristalina de la sal de pregabalina y ácido (S) -mandélico.

Figura...

1. Método para la preparación de una sal (III) de pregabalina y ácido (S) -mandélico con un contenido en el diastereómero (S, S) mayor que 80% que comprende las siguientes etapas:

(a) reacción de Hofmann del ácido (±) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico (I) para obtener pregabalina racémica (II) ,

(b) adición de ácido (S) - (+) -mandélico para obtener la correspondiente sal diastereoisomérica (III) con un contenido en el diastereómero (S, S) mayor que 80%

(c) opcionalmente purificación de la sal obtenida en la etapa (b) ; caracterizado porque la etapa (b) se realiza sin aislar el producto obtenido en la etapa (a) .

2. Método según la reivindicación 1 en el que la reacción de la etapa (a) se realiza con hipobromito sódico.

3. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que las etapas (a) y (b) de la reacción se realizan en ausencia de disolventes orgánicos.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que las etapas (a) y (b) de la reacción se llevan a cabo en medio acuoso.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la etapa (c) se realiza en agua.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la etapa (c) se realiza sin la adición de ácido (S) - (+) -mandélico.

7. Método para la obtención de (S) -pregabalina (IV) que comprende la obtención de una sal de pregabalina y ácido (S) -mandélico (III) con un contenido en el diastereómero (S, S) mayor que 80% según cualquiera de las reivindicaciones1a6, seguido de las siguientes etapas:

(d) la conversión de la sal obtenida en la etapa (c) en (S) -pregabalina (IV) ; y

(e) opcionalmente purificación de la (S) -pregabalina.

8. Método según la reivindicación 7 en el que la etapa (d) se realiza en agua/acetato de isopropilo.

9. Método según la reivindicación 7 en el que la etapa (d) se realiza en hidróxido sódico acuoso.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en el que la etapa (e) se realiza mediante recristalización en una mezcla de isopropanol/agua.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en el que la etapa (e) se realiza mediante recristalización únicamente en agua.