Moduladores ligados por amidas de gamma-secretasa.

El compuesto de Fórmula I **Fórmula*+

en donde

A es seleccionado del grupo consistente de fenilo,

heterociclilo, y heteroarilo;

R1 es seleccionado del grupo consistente de H, alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde dichos grupos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de F, Cl, Br, I y CF3;

R2 es seleccionado del grupo consistente de H, bencilo, alquilo seleccionado del grupo consistente de CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde dichos grupos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de F, Cl, Br, I y CF3;

R3 y R6 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C(O)N(alquilo C (1-4))2, S(O)2alquilo C(1-4), SO2N(alquilo C(1-4))2, S(O)N(alquilo C(1-4))2, N(alquilo C(1-4))S(O)2alquilo C(1-4), N(alquilo C(1-4))S(O) alquilo C(1-4), S(O)2alquilo C (1-4), N(alquilo C(1-4))S(O)2N(alquilo C(1-4))2, S alquilo C (1-4), N(alquilo C(1-4))2, N(alquilo C(1-4))C(O) alquilo C(1-4), N(alquilo C(1-4))C(O)N(alquilo C(1-4))2, N(alquilo C(1-4))C(O)O alquilo C(1-4), OC(O) N(alquilo C (1-4))2, C(O) alquilo C(1-4), alquilo C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 son seleccionados de F, Cl, Br, I, CF3;

R4, R5, R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo consistente de OCF3, CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo C(1-4), y CN; y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Moduladores ligados por amidas de γ-secretasa

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen la Fórmula general I, en donde las definiciones o A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se proporcionan en la especificación. Los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la γ-secretasa, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la pérdida de memoria, cognición, y estabilidad del comportamiento. La AD aflige a un 6-10% de la población de más de 65 años y hasta un 50% de más de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte después de la enfermedad cardiovascular y el cáncer. No hay actualmente un tratamiento efectivo para la AD. El coste neto total relacionado con la AD en los Estados Unidos excede de 100$ billones anualmente.

La AD no tiene una etiología simple, sin embargo, se ha asociado con ciertos factores de riesgo incluyendo (1) edad, (2) antecedentes familiares (3) y trauma en la cabeza; otros factores incluyen toxinas ambientales y bajo nivel de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbicas y cerebrales incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten de proteína tau hiperfosforilada y el depósito extracelular de agregados fibrilares de péptidos de la beta amiloide (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides son péptidos de la beta amiloide (A-beta, Abeta o Aβ) de varias longitudes. Una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42) , se cree que es el agente causante principal de la formación amiloide. Otra variante es el péptido Aβ1-40 (Abeta-40) . La beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la proteína precursora beta amiloide (beta-APP o APP) .

Las formas dominantes autosómicas de inicio temprano familiares de la AD se han vinculado a mutaciones sin sentido en la proteína precursora de la β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas presenilinas 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de inicio tardío de la AD se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) y más recientemente el descubrimiento de una mutación en la alfa2-macroglobulina, que puede estar vinculada con al menos un 30% de la población con AD. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de AD muestran hallazgos patológicos similares. Los análisis genéticos han proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico a la AD. Todas las mutaciones, descubiertas hasta ahora, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como Abeta-péptidos (Aβ) , específicamente el Aβ42, y han dado fuerte apoyo a la "hipótesis de cascada amiloide" de la AD (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) . El vínculo probable entre la generación del péptido Aβ y la patología de la AD enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción del Aβ y justifica fuertemente un enfoque terapéutico para modular los niveles de Aβ.

La liberación de los péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas referidas como escisión de la β-e γ- secretasa en el término N (enlace Met-Asp) y el término C (residuos 37-42) del péptido Aβ, respectivamente. En la vía secretora, hay evidencia de que la β-secretasa escinde primero, llevando a la secreción de s-APPβ (sβ) y la retención de un fragmento terminal carboxi enlazado a la membrana de 11kDa (CTF) . Lo último se cree que da lugar a péptidos Aβ después de la escisión de la γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, es aumentada selectivamente en pacientes que llevan ciertas mutaciones en una proteína particular (presenilina) , y estas mutaciones se han correlacionado con el inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer familiar. Por lo tanto, se cree por muchos investigadores que la Aβ42 es la principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Ahora ha quedado claro que la actividad de la γ-secretasa no puede ser adscrita a una proteína particular individual, sino que de hecho está asociada con un montaje de proteínas diferentes. La actividad de la gamma-secretasa reside dentro de un complejo multiproteína que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de la presenilina (PS) , nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de la PS consiste de fragmentos de la PS amino-y carboxiterminales generados por endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfaz de este heterodímero. Se ha sugerido recientemente que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de la gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de la gamma-secretasa son desconocidas, pero son todas requeridas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) : 175-181) .

Por lo tanto, aunque el mecanismo molecular del segundo paso de escisión ha sido difícil de alcanzar hasta ahora, el complejo γ-secretasa se ha vuelto uno de los principales objetivos en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto varias estrategias para apuntar a la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, variando desde apuntar al sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores y moduladores específicos del sustrato de la actividad de la gamma-secretasa Marjaux y otros, 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6) . En consecuencia, se han descrito una variedad de compuestos que tienen las secretasas como objetivos (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents 2000 -2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420.)

De hecho, este descubrimiento fue recientemente apoyado por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de ciertos NSAIDs en la γ-secretasa (Weggen y otros (2001) Nature 414, 6860, 212 y WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara y otros (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Las limitaciones potenciales para el uso de NSAIDs para evitar o tratar la AD son su actividad inhibidora de enzimas Cox, que llevan a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración CNS (Peretto y otros, 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720) .

La WO 2006/045554 A divulga moduladores de la gamma-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Por lo tanto, hay una fuerte necesidad de compuestos nuevos que modulen la actividad de la γ-secretasa abriendo de esta manera nuevos caminos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El objeto de la presente invención es proporcionar dichos compuestos.

RESUMEN DE LA INVENCION

La invención comprende los compuestos que tienen la Fórmula general (I)

en donde A es seleccionado del grupo consistente de fenilo, heterociclilo, y heteroarilo; R1 es seleccionado del grupo consistente de H, alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n- C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde dichos grupos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de F, Cl, Br, I y CF3; R2 es seleccionado del grupo consistente de H, bencilo, alquilo seleccionado del grupo consistente de CH3, C2H5, i- C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2, C; alquenilo seleccionado de de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde dichos grupos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de F, Cl, Br, I y CF3; R3 y R6 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C (O) N (alquilo C (14) ) 2, S (O) 2alquilo C (1-4) , SO2N (alquilo C (1-4) ) 2, S (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) S (O) 2alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1- 4) ) S (O) alquilo C (1-4) , S (O) 2alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) S (O) 2N (alquilo C (1-4) ) 2, S alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) C (O) alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) C (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) C (O) O alquilo C (1-4) , OC (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, C (O) alquilo C (1-4) , alquilo C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de Fórmula I

en donde A es seleccionado del grupo consistente de fenilo, heterociclilo, y heteroarilo; R1 es seleccionado del grupo consistente de H, alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde dichos grupos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de F, Cl, Br, I y CF3; R2 es seleccionado del grupo consistente de H, bencilo, alquilo seleccionado del grupo consistente de CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2, C; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde dichos grupos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de F, Cl, Br, I y CF3; R3 y R6 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C (O) N (alquilo C (14) ) 2, S (O) 2alquilo C (1-4) , SO2N (alquilo C (1-4) ) 2, S (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) S (O) 2alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) S (O) alquilo C (1-4) , S (O) 2alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) S (O) 2N (alquilo C (1-4) ) 2, S alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) C (O) alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) C (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) C (O) O alquilo C (1-4) , OC (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, C (O) alquilo C (1-4) , alquilo C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 son seleccionados de F, Cl, Br, I, CF3; R4, R5, R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo consistente de OCF3, CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo C (1-4) , y CN; y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde A es seleccionado del grupo consistente de fenilo, y heteroarilo; R1 es seleccionado del grupo consistente de H, alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n- C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; R2 es seleccionado del grupo consistente de H, bencilo, alquilo seleccionado del grupo consistente de CH3, C2H5, i- C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2, C; alquenilo seleccionado de de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; R3 y R6 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C (O) N (alquilo C (14) ) 2, S (O) 2alquilo C (1-4) , SO2N (alquilo C (1-4) ) 2, S (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) S (O) 2alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1- 4) ) S (O) alquilo C (1-4) , S (O) 2alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) S (O) 2N (alquilo C (1-4) ) 2, S alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) C (O) alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) C (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, N (alquilo C (1-4) ) C (O) O alquilo C (1-4) , OC (O) N (alquilo C (1-4) ) 2, C (O) alquilo C (1-4) , alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; R4, R5, R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo consistente de CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo C (1-4) , y CN; y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde A es seleccionado del grupo consistente de fenilo y piridilo; R1 es seleccionado del grupo consistente de H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 y terc-C4H9; R2 es seleccionado del grupo consistente de H, bencilo, alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i- C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2; R3 y R6 son seleccionados independientemente del grupo consistente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; R4, R5, R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo consistente de CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo C (1-4) , y CN; y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un Compuesto de la Reivindicación 3 en donde

A es fenilo; R1 es H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, o CH2CH (CH3) 2; R2 es H y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Un Compuesto de la Reivindicación 4 en donde R3 es CF3 o F; R4 es H, F, o CF3; R5 es H o F; R6 es CF3; R7 y R8 son H; y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente de:

y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en mezcla con un portador inerte.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 para el uso en un método de tratar un mamífero para la modulación de la γ-secretasa.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 para el uso en un método de tratar en un 10 mamífero una enfermedad asociada con un nivel elevado de producción de Aβ42.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para el uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.