Moduladores enlazados de carbono de y-secretasa.

Compuesto que tiene la Fórmula general (I) **Fórmula**

en la que A es fenilo,

piridilo, o bifenilo;

X es CH2, CH2CH2, C(O), CH≥CH, C≡C, o CHOH;

R1 es i-C4H7;

R3 es H, CF3, F, Cl, OCH3, alquilo C(1-4), o CN;

R6 es CF3;

R4 y R5 son CF3, H, F o Cl;

R7 y R8 son H;

R9 es H

y solvatos, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Moduladores enlazados de carbono de γ-secretasa.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen la Fórmula general I, en la que las definiciones o A, X, R1, R3 R4, R5, R6, R7, R8, y R9 se proporcionan en la memoria descriptiva. Los compuestos de Fórmula I resultan útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la γ-secretasa, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la pérdida de memoria, la cognición y la estabilidad conductual. La EA aflige al 6%-10% de la población mayor de 65 años de edad y hasta al 50% de más de 85 años de edad. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte después de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz para la EA. El coste neto total relacionado con la EA en los EE.UU. supera los 100 mil millones de dólares anuales.

La EA no tiene una etiología simple, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo, que incluyen (1) la edad, (2) la historia familiar (3) y el traumatismo craneal; otros factores incluyen las toxinas ambientales y el bajo nivel educativo. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en la proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aß) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42) , es el agente causal principal para la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Aβ1-40 (Abeta-40) . El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la proteína precursora beta amiloide (beta-APP o APP) .

Las formas autosómicas dominantes familiares de inicio temprano de la EA se han relacionado con mutaciones de aminoácidos en la proteína precursora β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de inicio tardío de la EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) , y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en la macroglobulina alfa 2, que puede estar vinculada a al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico de la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha, influyen en la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (Aß) , específicamente el Aß42, y han dado un fuerte apoyo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) . El vínculo probable entre la generación de péptido Aß y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aß y justifica claramente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aß

La liberación de péptidos Aß está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión por β-y γ-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (restos 37-42) del péptido Aß, respectivamente. En la ruta secretora, existe evidencia de que la β-secretasa escinde primero, lo que conduce a la secreción de s-APPβ (Sß) y a la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a la membrana de 11 kDa (CTF) . Se cree que este último da lugar a péptidos Aß después de la escisión por la γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aß42, está aumentada selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína concreta (presenilina) , y estas mutaciones se han correlacionado con el inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer familiar. Por lo tanto, muchos investigadores creen que la Aß42 es la principal responsable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Recientemente se ha puesto de manifiesto que la actividad de la γ-secretasa no puede atribuirse a una única proteína concreta, sino que de hecho está asociada a un conjunto de proteínas diferentes. La actividad de la gamma-secretasa reside en un complejo de multiproteínas que contiene al menos cuatro componentes; el heterodímero presenilina (PS) , nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consiste en los fragmentos PS amino y carboxilo terminal generados por la endoproteolisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfase de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como receptor del sustrato de la gamma-secretasa. Las funciones de los demás miembros de la gamma-secretasa son desconocidas, pero todas ellas son necesarias para la actividad (Steiner, 2004 Curr. Alzheimer Research 1 (3) :175-181) .

Por lo tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión se ha mantenido esquivo hasta ahora, el complejo γ-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto diversas estrategias para dirigirse a la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, desde dirigirse directamente al sitio catalítico, a desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad de la gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discover y Today Therapeutic Strategies, Volumen 1, 1-6) . Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tenían las secretasas como diana (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patentes 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patentes 14, 1403-1420) .

De hecho, este hallazgo fue apoyado recientemente por estudios bioquímicos en los que se demostró un efecto de determinados AINE sobre la γ-secretasa (Weggen et al., (2001) Nature 414, 6860, 212 y WO 01/78721 y EE.UU. 2002/0128319; Morihara et al., (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Las limitaciones potenciales para el uso de los AINE para evitar o tratar la EA son su actividad inhibidora de las enzimas Cox, que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005,

J. Med. Chem. 48, 5705 -5720) .

El documento EP 1 650 183 describe ácidos benciloxi-bifenil acéticos para su uso como medicamento, preferentemente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 2006/008558 describe ácidos bifenilacéticos para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la deposición de β-amiloide en el cerebro.

Por lo tanto, existe una gran necesidad de nuevos compuestos que modulen la actividad de la γ-secretasa abriendo de este modo nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención comprende los compuestos que tienen la Fórmula general (I)

en la que A es fenilo, piridilo, o bifenilo; X es CH2, CH2CH2, C (O) , CH═CH, C≡C, o CHOH; R1 es i-C4H7; R3 es H, CF3, F, Cl, OCH3, alquilo C (1-4) , o CN; R6 es CF3; R4 y R5 son CF3, H, F o Cl; R7, y R8 son H; R9 es H; y solvatos, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La invención comprende los compuestos que tienen la Fórmula general (I)

en la que A es fenilo, piridilo, o bifenilo;13 X es CH2, CH2CH2, C (O) , CH═CH, C≡C, o CHOH; R1 es i-C4H7; R3 es H, CF3, F, Cl, OCH3, alquilo C (1-4) , o CN; R6 es CF3; R4 y R5 son CF3, H, F o Cl; R7, y R8 son H; R9 es H; y solvatos, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención comprende adicionalmente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y solvatos, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto tal como se ha descrito en los ejemplos anteriores o en la Fórmula I para su uso como medicamento.

En el presente documento se describe el uso de un compuesto de acuerdo con los ejemplos anteriores o la Fórmula I para la preparación de un medicamento para la modulación de la γ-secretasa.

En el presente documento se describe el uso de un... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la Fórmula general (I)

en la que A es fenilo, piridilo, o bifenilo; X es CH2, CH2CH2, C (O) , CH=CH, C≡C, o CHOH; R1 es i-C4H7; R3 es H, CF3, F, Cl, OCH3, alquilo C (1-4) , o CN; R6 es CF3; R4 y R5 son CF3, H, F o Cl; R7 y R8 son H; R9 es H

y solvatos, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y solvatos, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en mezcla con un vehículo inerte.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en un método de tratamiento de un mamífero para la modulación de la γ-secretasa.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en un método de tratamiento, en un

mamífero, de una enfermedad asociada con un nivel elevado de producción de Aβ42.

6. Compuesto según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.