Moduladores de la aurora cinasa y métodos de uso.

Compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR2, siempre que no más de uno de A1 y A2 sea N;cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3,

L1 es -O- o -S-;

R1 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquiniloC2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxiloC1-10, -SR7, -OR7, -NR7R7 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dichosistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomossi es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10,alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmentesustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo,propilo, isopropilo, alquilamino C1-4-, dialquilamino C1-4-, alcoxilo C1-4, tioalcoxilo C1-4 o acetilo;

cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo,ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C(O)CH3;

R4 es H o alquilo C1-4;

cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10,alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10,alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C(O)R7;

R6 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamentesaturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formadopor átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico,seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; estando cada anillo de dicho sistema de anillosopcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN,NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, benciloo fenilo.

Moduladores de la aurora cinasa y métodos de uso La invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, se dirige a compuestos y composiciones útiles para la modulación de aurora cinasa, y a compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer.

El cáncer es una de las enfermedades más extendidas que padece la humanidad y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo para encontrar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos tipos diferentes de cáncer, a lo largo de las últimas dos décadas, numerosos grupos han invertido una gran cantidad de tiempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, hasta la fecha, de los tratamientos y terapias contra el cáncer disponibles, sólo unos pocos ofrecen algún grado considerable de éxito.

A menudo, el cáncer se caracteriza por proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que controlan el progreso de la proliferación a través del ciclo celular, normalmente provoca la pérdida de la regulación normal de la proliferación celular. Estos genes codifican para diversas proteínas, que participan en una cascada de acontecimientos, incluyendo fosforilación de proteínas, que conducen a la progresión del ciclo celular y la proliferación celular. Se han identificado diversas proteínas cinasas que desempeñan papeles en la cascada del ciclo celular y en la fosforilación de proteínas en particular.

Una clase de proteínas que se ha hallado que desempeñan un papel en el ciclo celular y, por tanto, en la proliferación celular, es la familia de proteínas de la aurora cinasa. Las aurora cinasas son enzimas de la familia de proteínas de serina/treonina cinasa, que desempeñan un papel importante en la fosforilación de proteínas durante la fase mitótica del ciclo celular. Existen tres miembros conocidos de la familia de la aurora cinasa, aurora A, aurora B y aurora C, también denominadas comúnmente aurora 2, aurora 1 y aurora 3, respectivamente.

Se ha estudiado la función específica de cada miembro de la aurora cinasa en el ciclo celular de mamíferos. La aurora A se localiza en el centrosoma durante la interfase y es importante para la maduración del centrosoma y para mantener la separación durante el ensamblaje del huso. La aurora B se localiza en el cinetocoro en la fase G2 del ciclo celular hasta la metafase y se vuelve a localizar en el cuerpo intermedio tras la anafase. Se pensó que la aurora C actuaba sólo en la meiosis, pero más recientemente se ha hallado que está relacionada más estrechamente con la aurora B, mostrando algunas funciones solapantes y patrones de localización similares en la mitosis. Cada aurora cinasa parece compartir una estructura común, incluyendo un dominio catalítico altamente conservado y un dominio N-terminal muy corto que varía en tamaño. (Véase R. Giet y C. Prigent, J. Cell. Sci., 112:3591-3601 (1999) ) .

Las aurora cinasas parecen ser dianas viables para el tratamiento de cáncer. Las aurora cinasas se sobreexpresan en diversos tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, mama, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, cabeza, cuello, cuello uterino y ovárico. El gen de aurora A es parte de un amplicón hallado en un subconjunto de tumores de mama, colon, ovárico, hígado, gástrico y pancreático. También se ha hallado que la aurora B se sobreexpresa en la mayoría de tipos de tumor principales. La sobreexpresión de la aurora B en fibroblastos de roedores induce la transformación, lo que sugiere que la aurora B es oncogénica. Más recientemente, se ha asociado la expresión de ARNm de aurora B con inestabilidad cromosómica en cáncer de mama humano. (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer, 92:370-373 (2001) ) .

Adicionalmente, se ha mostrado que la inhibición de una o más de las aurora cinasas mediante varias partes inhibe la proliferación celular y desencadena la apoptosis en varias líneas celulares tumorales. Particularmente, se ha hallado que la inhibición de la aurora detiene el ciclo celular y promueve la muerte celular programada mediante apoptosis. Por consiguiente, existe un gran interés en encontrar inhibidores de proteínas aurora cinasa.

Por tanto, la inhibición de aurora cinasas se ha considerado como un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes anticancerosos novedosos. Por ejemplo, el documento WO 04/039774 describe aza-quinazolinonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/037814 describe indazolinonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/016612 describe derivados de purina 2, 6, 9-sustituidos para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/000833 describe compuestos de pirimidina tri y tetra sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la aurora, el documento WO 04/092607 describe cristales útiles para la exploración, diseño y evaluación de compuestos como agonistas o antagonistas de la aurora cinasa y la patente estadounidense n.º 6.919.338 y el documento WO 03/055491 describen cada uno derivados de quinazolina sustituidos como inhibidores de la aurora cinasa.

En el documento WO 2007/087276 y el documento intermedio WO 2008/124083 se dan a conocer moduladores de la aurora cinasa estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles para la modulación de una o más de las enzimas de aurora cinasa y para el tratamiento de estados y/o enfermedades mediadas por aurora cinasa, incluyendo el cáncer. En una realización de la invención, los compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente mediante la fórmula I

en la que A1-6, L1, R1, R4-6 y n se definen en el presente documento.

En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula II, que es similar en estructura a la fórmula I anterior.

La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmulas I - II, así como productos intermedios útiles en tales procedimientos.

Los compuestos proporcionados por la invención tienen actividad moduladora de la aurora cinasa y, en particular, actividad inhibidora de la aurora cinasa. Para este fin, la invención también proporciona el uso de estos compuestos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación y fabricación de una composición 10 farmacéutica o medicamento para el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo o crónico de enfermedades y trastornos mediados por aurora cinasa, incluyendo cáncer. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en la fabricación de medicamentos anticancerosos. Por ejemplo, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica (también denominada en el presente documento medicamento) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o II en asociación con al menos un portador,

adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR2, siempre que no más de uno de A1 y A2 sea N;

cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3,

L1 es -O- o -S-;

R1 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, -SR7, -OR7, -NR7R7 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, alcoxilo C1-4, tioalcoxilo C1-4 o acetilo;

cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C (O) CH3;

R4 es H o alquilo C1-4;

cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR2, siempre que no más de uno de A1 y A2 sea N;

cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3,

L1 es -O- o -S-;

R1 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo 10 C1-10, -SR7, -OR7, -NR7R7 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilamino C1-4-, dialquilamino C1-4-, alcoxilo C1-4, tioalcoxilo C1-4 o acetilo;

cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C (O) CH3;

R4 es H o alquilo C1-4;

cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C (O) R7;

R6 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; estando cada anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

cada R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR8, OR8, NR8R8, C (O) R8, COOR8, C (O) NR8R8, NR8C (O) R8, NR8C (O) NR8R8, NR8 (COOR8) , S (O) 2R8, S (O) 2NR8R8, NR8S (O) 2R8, NR8S (O) 2NR8R8 o un sistema de anillos 35 monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

R8 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,

alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, alquil C1-10-S (O) 2- o un sistema de

anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o

completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de

carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos

5 heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo

C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de

dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo,

haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1

10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo; y

10 n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea N-4- ( (2-fluoro-4- ( (fenil-1-ftalazinil) amino) fenil) oxi)

2-piridinil) -4-morfolinocarboxamida.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR2, y cada R2, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH,

15 SH, NO2, NH2, metilo, etilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C (O) CH3;

L1 es -O- o -S; y

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo,

tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo,

furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,

20 tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,

indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo,

imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,

morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo,

hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o

25 piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6,

alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A1 es N o CR2, en el que R2 es H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C (O) CH3;

L1 es -O- o -S-;

R1 es halo, CF3, C2F5, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,

propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina o un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo,

pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8,

cada R3, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, C2F5, CN, OH, SH, NO2, NH2, metilo, etilo, propilo,

ciclopropilo, CH3NH-, CH3O-, CH3S- o -C (O) CH3;

cada R5, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1-10,

alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o -C (O) R7;

5 R6 es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente

saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado

por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico,

seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S; estando cada anillo de dicho sistema de anillos

opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN,

NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo

o fenilo;

cada R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo

15 C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SR8, OR8, NR8R8, C (O) R8, COOR8, C (O) NR8R8, NR8C (O) R8 , NR8C (O) NR8R8 , NR8 (COOR8) , S (O) 2R8 , S (O) 2NR8R8 , NR8S (O) 2R8 , NR8S (O) 2NR8R8 o un anillo

seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo,

dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo,

ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo,

tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo,

isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo,

benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo,

tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-1, 4

benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo,

ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo

25 C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8, halo,

haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1

10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

R8 es H, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,

alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, alquil C1-10-S (O) 2- o un sistema de

anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros completamente saturado o parcial o

completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de

carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos

heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo

35 C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de

dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo,

haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino

C1-10, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo;

m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado

de

N- (4- ( (2-amino-4-piridinil) tio) fenil) -4- (4-clorofenil) -1-ftalazinamina;

4- (4-clorofenil) -N- (4- ( (2- (metilamino) -4-piridinil) tio) fenil) -1-ftalazinamina;

45 4- (4-clorofenil) -N- (4- ( (2- ( (2- (metilsulfonil) etil) amino) -4-piridinil) oxi) fenil) -1-ftalazinamina;

4- (4-clorofenil) -N- (4- ( (2- ( (E) -2-feniletenil) -4-pirimidinil) oxi) fenil) -1-ftalazinamina;

2- ( (4- ( (4- ( (4-fenil-1-ftalazinil) amino) fenil) sulfanil) -2-pirimidinil) amino) etanol;

2- ( (4- ( (4- ( (4- (4-clorofenil) -1-ftalazinil) amino) fenil) sulfanil) -2-pirimidinil) amino) etanol;

N-metil-N’- (4- ( (4- ( (4-fenil-1-ftalazinil) amino) fenil) sulfanil) -2-pirimidinil) -1, 2-etanodiamina;

N- (4- ( (4- ( (4- (4-clorofenil) -1-ftalazinil) amino) fenil) sulfanil) -2-pirimidinil) -N’-metil-1, 2-etanodiamina;

4- (4-clorofenil) -N- (4- ( (2- ( (E) -2-feniletenil) -4-pirimidinil) sulfanil) fenil) -1-ftalazinamina;

4- (4-clorofenil) -N- (4- ( (2- (1H-indol-2-il) -4-pirimidinil) sulfanil) fenil) -1-ftalazinamina;

N- (4- ( (2- (1H-indol-2-il) -4-pirimidinil) sulfanil) fenil) -4- (4-metil-2-tiofenil) -1-ftalazinamina;

N- (4- ( (2- (1H-bencimidazol-2-il) -4-piridinil) oxi) fenil) -4- (4-clorofenil) -1-ftalazinamina;

N- (4- ( (2- (1H-indol-2-il) -4-pirimidinil) sulfanil) fenil) -4- (6-metil-3-piridinil) -1-ftalazinamina;

4. (4-clorofenil) -N- (4- ( (2- ( (E) -2-feniletenil) -4-piridinil) oxi) fenil) -1-ftalazinamina;

4. (3-amino-4-metilfenil) -N- (4- ( (2- (1H-indol-2-il) -4-pirimidinil) sulfanil) fenil) -1-ftalazinamina;

N- (4- ( (2- (1H-indol-2-il) -4-pirimidmil) sulfanil) fenil) -4-fenil-1-ftalazinamina; y

N- (4- ( (2- (metiltio) -4-pirimidinil) oxi) fenil) -4-fenil-1-ftalazinamina.

5. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de cáncer.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de un tumor sólido.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de uno o más estados seleccionados de (a) un tumor sólido o de origen hematológico seleccionado de cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula

biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, (b) un tumor hematopoyético de linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de las células pilosas y linfoma de Burkett, (c) un tumor hematopoyético de linaje mieloide seleccionado de leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica (d) un tumor de origen mesenquimatoso seleccionado de fibrosarcoma y rhabdomiosarcoma, (e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, y (f) un melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides o sarcoma de Kaposi.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de un cáncer

seleccionado de cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel.

10. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula A

con un compuesto de fórmula B

en las que R5, R6 y n del compuesto de fórmula A y A1, A2, L1, R1 y A3-6 del compuesto de fórmula B son tal como se definieron en la reivindicación 1, para preparar un compuesto de fórmula I.