Metabolito activo de un antagonista de los receptores de la trombina.

Un compuesto de la fórmula siguiente:**Fórmula**

o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Metabolito activo de un antagonista de los receptores de la trombina Campo de la invención La invención se refiere a un metabolito activo de un antagonista de los receptores de trombina y a composiciones farmacéuticas y a procedimientos terapéuticos de uso cualquiera de ellos.

Antecedentes Schering Corp. está desarrollando un antagonista de los receptores de trombina (“ART”) para su uso en diversas aplicaciones cardiovasculares, incluido el tratamiento del síndrome coronario agudo (“SCA”) y la prevención secundaria. El ingrediente farmacéutico activo (“IFA”) , SCH 530348, ha completado los ensayos clínicos de fases I y II, y actualmente está en los ensayos de fase III. El desarrollo de un conocimiento del metabolismo de SCH 530348 es una progresión deseable en la ciencia y una etapa necesaria en la comercialización de este antagonista de los receptores de la trombina.

Se sabe que la trombina tiene diversas actividades en diferentes tipos celulares y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos celulares como plaquetas, células de músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos humanos. Por tanto, es posible que los antagonistas de los receptores de la trombina, también conocidos como antagonistas del receptor activado por proteasa (PAR) , sean útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como de otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan un papel patológico.

La patente de EE.UU. Nº 7, 304, 078 divulga un género de compuestos, incluidos un compuesto específico antagonista de los receptores de trombina identificado como Ejemplo 2, en el presente documento identificado como SCH 530348. SCH 530348 tiene la estructura siguiente:

y la fórmula química siguiente: [ (1R, 3aR, 4aR, 6R, 8aR, 9S, 9aS) -9-[ (E) -2-[5- (3-fluorofenil) -2-piridinil] etenil]dodecahidro-1-metil-3-oxonafto[2, 3-c]furan-6-il]carbamato de etilo. SCH 530348 exhibe una buena actividad antagonista de los receptores de la trombina (potencia) y selectividad y actualmente está siendo desarrollado por Schering Corp. La solicitud de la patente de EE.UU. Nº 10/705, 282 en tramitación divulga diversas indicaciones y formulaciones de combinación para antagonistas de los receptores de trombina, incluyendo SCH 530348. Una forma cristalina preferida de la sal bisulfato de SCH 530348 se divulga en la patente de EE.UU. Nº 7.235.567. Las solicitudes de patente d EE.UU. 11/771.571; 11/771.520 y 11.860.165 divulgan formulaciones en cápsula, formulaciones en comprimidos y formulaciones liofilizadas (respectivamente) de SCH 530348 y procedimientos de tratar varias afecciones administrando las mismas.

El uso de una pequeña subpoblación de antagonistas de los receptores de trombina para tratar diversas afecciones y enfermedades se divulga en la publicación de EE.UU. Nº 04/0192753. La prevención de complicaciones asociadas con la cirugía de derivación cardiopulmonar mediante la administración de un antagonista de los receptores de la trombina se enseña en la solicitud de EE.UU. Nº 11/613, 450. Procedimientos de prevención de acontecimientos cardíacos tras una intervención percutánea (“PCI”, por ejemplo angioplastia, inserción de endoprótesis vascular) se divulgan en la solicitud de EE.UU. Nº12/051, 504. En las patentes de EE.UU. Nº 6.063.847; 6.326.380 y 6.645.987 y las publicaciones de EE.UU. Nº 03/0203927; 04/0216437A1; 04/0152736 y 03/0216437 se divulgan antagonistas sustituidos de receptores de la trombina. .

Sería beneficioso identificar cualquier metabolito activo de SCH 530348 que permanezca en el organismo después de administrar la dosis. La invención busca proporcionar estos y otros beneficios que serán evidentes a medida que progrese la descripción.

Sumario de la invención En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula siguiente:

o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto SCH 2046273 está en forma de la base libre.

En algunas realizaciones, el compuesto SCH 2046273 está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, el compuesto SCH 2046273 está en forma de un hidrato.

En algunas realizaciones, el compuesto SCH 2046273 está en forma aislada y purificada del compuesto o de una sal

o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto SCH 2046273 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes cardiovasculares.

En algunas realizaciones, el agente cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en ácido aspirina, clopidogrel y prasugrel, y las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida al compuesto SCH 2046273, o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección cardiovascular.

En algunas realizaciones, la afección cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico e isquemia cerebral.

En algunas realizaciones, la afección cardiovascular es síndrome coronario agudo.

En algunas realizaciones, la afección cardiovascular es enfermedad arterial periférica.

En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida al compuesto SCH 2046273, o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención de una afección asociada con la cirugía de derivación de arterias coronarias.

En algunas realizaciones, la afección asociada con la cirugía de derivación de arterias coronarias se selecciona del grupo que consiste en: hemorragia, acontecimientos vasculares trombóticos tales como trombosis, restenosis, insuficiencia de injerto venoso, insuficiencia de injerto arterial, aterosclerosis, angina de pecho, isquemia de miocardio, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, arritmia, hipertensión, ataque isquémico transitorio, alteración de la función cerebral, ictus tromboembólico, isquemia cerebral, infarto cerebral, tromboflebitis, trombosis venosa profunda y enfermedad vascular periférica.

En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a un compuesto para su uso en la prevención de un acontecimiento cardíaco grave en un paciente que ha sufrido intervención coronaria percutánea y que necesita dicha prevención, que comprende el compuesto SCH 2046273, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el acontecimiento cardíaco grave es un infarto de miocardio, revascularización urgente o isquemia que requiere hospitalización.

En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a un compuesto para su uso en el tratamiento de un paciente que necesite prevención secundaria mediante administración oral a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto SCH 2046273 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a un compuesto para su uso en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por TRAP en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto SCH 2046273 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a un procedimiento para preparar el Compuesto 2

que comprende las etapas de: a) añadir a SCH 530348-W (1) una mezcla de HCl concentrado y AcOH

para formar una segunda mezcla; b) calentar dicha segunda mezcla a una temperatura de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 140ºC durante un periodo de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 horas. c) enfriar dicha segunda mezcla hasta la temperatura ambiente para formar un aceite bruto;

d) añadir una solución de NaHCO3 saturado al aceite bruto, para formar una tercera mezcla con un pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 10; e) repartir dicha tercera mezcla con CH2Cl2; f) extraer una capa orgánica de la tercera mezcla con CH2Cl2; y,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula siguiente:

o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La base libre del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2.

4. Una forma hidrato del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

5. Una forma aislada y purificada del compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente o de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o más agentes cardiovasculares.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho agente cardiovascular está seleccionado del grupo que consiste en aspirina, clopidogrel y prasugrel, y las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de una afección cardiovascular.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha afección cardiovascular está seleccionado del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico e isquemia cerebral.

11. Un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la prevención de una afección asociada con la cirugía de derivación de arterias coronarias.

12. El compuesto para uso de la reivindicación 11, en el que dicha afección está seleccionada del grupo que consiste en: hemorragia, acontecimientos vasculares trombóticos tales como trombosis, restenosis, insuficiencia de injerto venoso, insuficiencia de injerto arterial, aterosclerosis, angina de pecho, isquemia de miocardio, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, arritmia, hipertensión, ataque isquémico transitorio, alteración de la función cerebral, ictus tromboembólico, isquemia cerebral, infarto cerebral, tromboflebitis, trombosis venosa profunda y enfermedad vascular periférica.

13. Un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la prevención de un acontecimiento cardíaco grave en un paciente que ha sufrido una intervención coronaria percutánea y necesita dicha prevención.

14. Un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de un paciente que necesite una prevención secundaria, en el que dicho compuesto o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo es para administración oral.

15. Un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.