Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso.

Un compuesto que es de Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde:

X es O, S o S(O);

A es un anillo de seis miembros dónde W es C-R3 o N, cada uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 es independientemente C-R3 oN, a condición de que al menos uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 sea N y al menos tres de Q1, Q2, Q3, Q4 y W sean N;R1 es L-R1b en donde L, es un enlace covalente o alquileno, y R1b es**Fórmula**

R10, R11, y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilosustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo,heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o R11 se toma junto con R12 paraformar un grupo seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido,heteroarilo, y heteroarilo sustituido.

Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso Antecedentes de la invención Campo de la Invención La presente invención se refiere a los compuestos inhibidores de CSF-1R benzotiazol y benzoxasol 6-O-sustituidos,

o las sales de estos farmacéuticamente aceptables. Esta invención también se refiere a las composiciones de los compuestos junto con los portadores farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, esta invención se refiere a los usos de los compuestos, ya sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o el tratamiento del cáncer.

Estado de la Técnica CSF-1R es el receptor para M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos, también llamado CSF-1) y media los efectos biológicos de esta citoquina (Sherr 1985) . La clonación del receptor del factor estimulante de colonias-1 (también denominado c-fms) fue descrita por primera vez en Roussel et al., Nature 325:549-552 (1987) . En esta publicación, se demostró que CSF-1R tenía potencial de transformación dependiente de los cambios en la cola Cterminal de la proteína que incluye la pérdida de la fosforilación de la tirosina 969 inhibidora que une Cbl y regula así la inhibición de la expresión del receptor (Lee 1999) .

CSF-1R es un receptor transmembrana con actividad tirosina quinasa (RTK) de una sola cadena y un miembro de la familia de la inmunoglobulina (Ig) , motivo que contiene RTKs caracterizado por dominios Ig repetidos en la porción extracelular del receptor. El dominio de proteína tirosina quinasa intracelular se interrumpe por un dominio de inserto único que también está presente en los otros miembros de la familia de RTK clase III relacionados que incluyen los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) , receptor del factor de crecimiento de la célula madre (c-Kit) y receptor de la citoquina similar a fms (FLT3) . A pesar de la homología estructural entre esta familia de receptores del factor de crecimiento, tienen distintas funciones específicas de tejido. CSF-1R se expresa principalmente en las células de linaje monocítico y en el tracto reproductivo femenino y la placenta. Además la expresión de CSF-1R se ha reportado en las células de Langerhans en la piel, un subconjunto de células del músculo liso (Inaba 1992) , células B (Baker 1993) y la microglía (Sawada 1990) .

Los principales efectos biológicos de la señalización de CSF-1R son la diferenciación, proliferación, migración, y supervivencia de los osteoclastos y macrófagos precursores a partir del linaje de monocitos. La activación de CSF1R se media por su único ligando, M-CSF. El enlace de M-CSF con CSF-1R induce la formación de homodímeros y la activación de la quinasa mediante la fosforilación de la tirosina (Stanley 1997) . Además la señalización está mediada por la subunidad p85 de PI3K y Grb2 que conecta con las vías PI3K/AKT y Ras/MAPK, respectivamente. Estas dos importantes vías de señalización pueden regular la proliferación, supervivencia y apoptosis. Otras moléculas de señalización que unen el dominio intracelular fosforilado de CSF-1R incluyen STAT1, STAT3, PLCγ, y Cbl (Bourette 2000) .

La señalización de CSF-1R tiene un papel fisiológico en respuestas inmunes, en la remodelación ósea y en el sistema reproductor. Los animales de genes desactivados por su M-CSF-1 (ratón op/op; Pollard 1996) o CSF-1R (Dai 2002) han demostrado que tienen fenotipos osteopetróticos, hematopoyéticos, macrófagos de tejido, y reproductivos consistentes con un papel de CSF-1R en los tipos de células respectivos.

El éxito reciente de Herceptin® y Avastin® ha puesto de manifiesto la importancia en el desarrollo de terapias dirigidas a un objetivo biológico específico. Estos fármacos pueden minimizar los eventos adversos, tienen una mayor previsibilidad, dar una mayor flexibilidad a los médicos en sus tratamientos, y proveer a los investigadores con una mejor comprensión de un objetivo particular. Adicionalmente, la terapia dirigida puede permitir el tratamiento de múltiples indicaciones afectadas por la misma ruta de señalización con menores toxicidades y potencialmente más fáciles de manejar. (BioCentur y , V. 14 (10) Feb, 2006) . La inhibición de una quinasa individual, tal como CSF-1R, que se integra con una ruta asociada con el cáncer u otras enfermedades, adicionalmente puede modular efectivamente las quinasas en dirección 3’, afectando así la ruta total. Sin embargo, los sitios activos de 491 dominios de la proteína quinasa humana se conservan altamente, lo que hace el diseño de inhibidores selectivos un desafío formidable (Cohen 2005) . Por consiguiente, existe una necesidad de inhibidores selectivos de quinasa, tales como los inhibidores selectivos de CSF-1R.

WO2005037273 revela los benzazoles sustituidos y su uso como inhibidores de Raf quinasa. WO2005073224 revela ciertos compuestos químicos y su uso para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por HGF.

EP1674466 revela los análogos 2, 5- y 2, 6-disustituidos benzazol y su uso como inhibidores de la proteína quinasa.

Resumen de la invención Existe la necesidad continua de compuestos que inhiban la proliferación celular, inhiban el cultivo de tumores, traten el cáncer, modulen la detención del ciclo celular, y/o específicamente inhiban las moléculas tales como CSF-1R, y de las formulaciones farmacéuticas y medicamentos que contienen tales compuestos. También existe una necesidad de compuestos inhibidores selectivos de CSF-1R. También existe una necesidad de métodos de administración de tales compuestos, las formulaciones farmacéuticas, y los medicamentos para pacientes o sujetos necesitados de los mismos.

En algunas modalidades, la presente invención se dirige a los compuestos que tienen la Fórmula (I) o las sales de estos farmacéuticamente aceptables y las composiciones relacionadas de los mismos en donde: X es O, S o S (O) ; A es un anillo de seis miembros dónde W es C-R3 o N, cada uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 es independientemente C-R3 o

N, a condición de que al menos uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 sea N y al menos tres de Q1, Q2, Q3, Q4 y W sean N; R1 es L-R1b en donde L es un enlace covalente o alquileno, y R1b es

R10, R11, y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o R11 se toma junto con R12 para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;

R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; cada R3 es independientemente hidrógeno o R3a, dónde cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; o dos grupos R3a sobre dos átomos de carbono contiguos se toman junto con los átomos de carbono unidos a este para formar un grupo seleccionado de arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo; y

n es 0, 1, o 2;

en donde el término “heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo;

y en donde el término “heterociclilo” o “heterocíclico” hace referencia a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en sistemas de anillo fusionados, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo a condición de que el punto de unión sea a través del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es de Fórmula (I) :

o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde: X es O, S o S (O) ; A es un anillo de seis miembros dónde W es C-R3 o N, cada uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 es independientemente C-R3 o

N, a condición de que al menos uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 sea N y al menos tres de Q1, Q2, Q3, Q4 y W sean N; R1 es L-R1b en donde L, es un enlace covalente o alquileno, y R1b es

R10, R11, y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o R11 se toma junto con R12 para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido,

heteroarilo, y heteroarilo sustituido;

R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido;

cada R3 es independientemente hidrógeno o R3a, dónde cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo,

arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; o dos grupos R3a sobre dos átomos de carbono contiguos se toman junto con los átomos de carbono unidos a estos para formar un grupo seleccionado de arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo;

y

n es 0, 1, o 2;

en donde el término “heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo;

y en donde el término “heterociclilo” o “heterocíclico” hace referencia a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillo fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo a condición de que el punto de unión sea a través del anillo no aromático.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es de Fórmula (II) :

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde:

R1 y R2 son como se describe en la reivindicación 1;

cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, hidroxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; o dos grupos R3a sobre dos átomos de carbono contiguos se toman junto con los átomos de carbono unidos a estos para formar un grupo seleccionado de arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo;

m es 0, 1, 2, o 3, y

n es 0, 1, o 2;

en donde el término “heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo;

y en donde el término “heterociclilo” o “heterocíclico” hace referencia a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillo fusionados, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo a condición de que el punto de unión sea a través del anillo no aromático.

3. Un compuesto de la Reivindicación 1, que es de la Fórmula (III) :

o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde: X es O, S o S (O) ; R1 y R2 son como se describe en la reivindicación 1;

cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, hidroxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; o dos grupos R3a sobre dos átomos de carbono contiguos se toman junto con los átomos de carbono unidos a estos para formar un grupo seleccionado de arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo;

m es 0, 1, 2, o 3, y

n es 0, 1, o 2;

en donde el término “heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo;

y en donde el término “heterociclilo” o “heterocíclico” hace referencia a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillo fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo a condición de que el punto de unión sea a través del anillo no aromático.

4. Un compuesto de la Reivindicación 1, que es de la Fórmula (IV) :

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde:

X es O, S o S (O) ;

R1 y R2 son como se describe en la reivindicación 1;

cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, hidroxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; o dos grupos R3a sobre dos átomos de carbono contiguos se toman junto con los átomos de carbono unidos a estos para formar un grupo seleccionado de arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo;

m es 0, 1, 2, o 3, y

n es 0, 1, o 2;

en donde el término “heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo;

y en donde el término “heterociclilo” o “heterocíclico” hace referencia a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del 5. Un compuesto de la Reivindicación 1, que es de la Fórmula (V) :

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde:

X es O, S o S (O) ;

R1 y R2 son como se describe en la reivindicación 1;

cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, hidroxiamino, alquilo,

alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; o dos grupos R3a sobre dos átomos de carbono contiguos se toman junto con los átomos de carbono unidos a estos para formar un grupo seleccionado de arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo;

m es 0, 1, 2, o 3, y

n es 0, 1, o 2;

en donde el término “heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 20 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo;

y en donde el término “heterociclilo” o “heterocíclico” hace referencia a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo a condición de que el punto de unión sea a través del anillo no aromático.

6. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es de la Fórmula (VI) :

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde: 30 X es O, S o S (O) ;

R1 y R2 son como se describe en la reivindicación 1;

cada R3a es hidrógeno o R3a, dónde cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, hidroxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; o dos grupos R3a sobre dos átomos de carbono contiguos se toman junto con los átomos de carbono unidos a estos para formar un grupo seleccionado de arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo;

m es 0, 1, 2, o 3, y

n es 0, 1, o 2;

en donde el término “heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo;

y en donde el término “heterociclilo” o “heterocíclico” hace referencia a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo a condición de que el punto de unión sea a través del anillo no aromático.

7. Un compuesto de la Reivindicación 1, que es de la Fórmula (VII) :

o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde: X es O, S o S (O) ; R1 y R2 son como se describe en la reivindicación 1;

cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, hidroxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; o dos grupos R3a sobre dos átomos de carbono contiguos se toman junto con los átomos de carbono unidos a estos para formar un grupo seleccionado de arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo;

m es 0, 1, 2, o 3, y

n es 0, 1, o 2;

en donde el término “heteroarilo” hace referencia a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo;

y en donde el término “heterociclilo” o “heterocíclico” hace referencia a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no aromático, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de 8. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde X es S.

9. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es hidrógeno o metilo.

10. Un compuesto de las Reivindicaciones 1-7, en donde L es un enlace covalente.

11. Un compuesto de las Reivindicaciones 1-7, en donde L es -CH2- o -CH (CH3) -.

12. Un compuesto de las Reivindicaciones 1-7, en donde R10, R11, y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxil, alquilo, alquilo sustituido, y alcoxi.

13. Un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal de este farmacéuticamente aceptable seleccionado de la siguiente tabla:

Compuesto Estructura Nombre

1 6- (4-cloropiridin-3-iloxi) -N- (ciclohexilmetil) benzo[d]tiazol2-amina

2 6- (6-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (ciclohexilmetil) benzo[d]tiazol-2-amina

3 6- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d]tiazol-6- iloxi) pirimidina-2, 4-diamina

4 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (ciclohexilmetil) benzo[d]tiazol-2-amina

5 (1R, 2R) -2- (6- (6-cloropirimidin-4-iloxi) benzo[d] tiazol-2ilamino) ciclohexanol

6 (1R, 2R) -2- (6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) benzo[d] tiazol-2ilamino) ciclohexanol

7 (1R, 2R) -2- (6- (4-cloropiridin-3-iloxi) benzo[d] tiazol-2ilamino) ciclohexanol

Compuesto Estructura Nombre

8 6- (6-aminopirimidin-4-iloxi) -N- (ciclohexilmetil) benzo[d]tiazol-2-amina

9 (1R, 2R) -2- (6- (6-aminopirimidin-4-iloxi) benzo[d] tiazol-2ilamino) ciclohexanol

10 6- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d]tiazol-6- iloxi) -2metoxi-N-metilpirimidina-4-carboxamida

11 N- (ciclohexilmetil) -6- (6-morfolinopirimidin-4- iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

12 N- (2- (6- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d]tiazol- 6iloxi) pirimidin-4-ilamino) etil) acetamida

13 N- (ciclohexilmetil) -6- (6- (metilamino) pirimidin-4iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

14 N- (2- (2-amino-6- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d] tiazol6-iloxi) pirimidin-4-ilamino) etil) acetamida

15 N- (ciclohexilmetil) -6- (2-morfolinopirimidin-4iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

16 N- (2- (4- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d]tiazol-6iloxi) pirimidin-2-ilamino) etil) acetamida

17 N- (ciclohexilmetil) -6- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

Compuesto Estructura Nombre

18 (1R, 2R) -2- (6- (quinazolin-4-iloxi) benzo[d]tiazol-2ilamino) ciclohexanol

19 (1R, 2R) -2- (6- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

20 N- (ciclohexilmetil) -6- (6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin4-iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

21 N- (ciclohexilmetil) -6- (2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin4-iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

22 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin- 4iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

23 (1R, 2R) -2- (6- (2- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirimidin- 4iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

24 6- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) piridin-2- iloxi) -N (ciclohexilmetil) benzo[d]tiazol-2-amina

Compuesto Estructura Nombre

25 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1-metil-1H-pirazol-5-il) pirimidin- 4iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

26 (1R, 2R) -2- (6- (2- (1-metil-1 H-pirazol-5-il) pirimidin- 4iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

27 (1R, 2R) -2- (6- (2- (piridin-3-il) pirimidin-4-iloxi) benzo [d]tiazol-2-ilamino) ciclo hexanol

28 (1R, 2R) -2- (6- (2- (piridin-4-il) pirimidin-4-iloxi) benzo [d]tiazol-2-ilamino) ciclo hexanol

29 (1R, 2R) -2- (6- (2- (6-aminopiridin-3-il) pirimidin-4iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

30 (S) -N- (1-ciclohexiletil) -6- (2- (1-metil-1H-pirazol- 4il) pirimidin-4-iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

31 (S) -N- (1-ciclohexiletil) -6- (2- (piridin-3-il) pirimidin- 4iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

Compuesto Estructura Nombre

32 (S) -N- (1-ciclohexiletil) -6- (2- (piridin-4-il) pirimidin- 4iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

33 (S) -6- (2- (6-aminopiridin-3-il) pirimidin-4-iloxi) -N- (1- ciclohexiletil) benzo[d]tiazol-2-amina

34 (S) -N- (1-ciclohexiletil) -6- (2- (1-metil-1H-pirazol-5il) pirimidin-4-iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

35 (S) -6- (6-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (1ciclohexiletil) benzo[d]tiazol-2-amina

36 (S) -6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (1- ciclohexiletil) benzo[d]tiazol-2-amina

37 N- (ciclohexilmetil) -6- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

38 N- (ciclohexilmetil) -6- (tieno[3, 2-d]pirimidin-4iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

39 (S) -6- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) piridin-2-iloxi) -N- (1- ciclohexiletil) benzo[d]tiazol-2-amina

Compuesto Estructura Nombre

40 (S) -6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) pirazin-2-iloxi) -N- (1- ciclohexiletil) benzo[d]tiazol-2-amina

41 (S) -6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) pirimidin-4- iloxi) -N- (1ciclohexiletil) benzo[d]tiazol-2-amina

42 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) pirazin-2iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

43 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) pirimidin-4- iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

44 N- (ciclohexilmetil) -6- (1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin4-iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

45 (1R, 2R) -2- (6- (5-bromopiridin-3-iloxi) benzo[d] tiazol-2ilamino) ciclohexanol

46 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) piridin-3- iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

47 (1R, 2R) -2- (6- (6’-amino-3, 3’-bipiridin-5-iloxi) benzo [d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

48 5- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d]tiazol-6- iloxi) -Nmetilpicolinamida

Compuesto Estructura Nombre

49 3- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d]tiazol-6- iloxi) -Nmetilisonicotinamida

50 6- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d]tiazol-6- iloxi) -Nmetilpirazina-2-carboxamida

51 (S) -6- (2- (1-ciclohexiletilamino) benzo[d]tiazol-6- iloxi) -Nmetilpirazina-2-carboxamida

52 6- (2- ( (1 R, 2R) -2-hidroxiciclohexilamino) benzo[d] tiazol6-iloxi) -N-metilpirazina-2-carboxamida

53 (S) -5- (2- (1-ciclohexiletilamino) benzo[d]tiazol-6- iloxi) -Nmetilpicolinamida

54 5- (2- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclohexilamino) benzo[d] tiazol-6iloxi) -N-metilpicolinamida

55 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1H-pirazol-4-il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

56 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1-metil-1H-pirazol-5-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

57 (1R, 2R) -2- (6- (3, 3’-bipiridin-5-iloxi) benzo[d]tiazol-2ilamino) ciclohexanol

Compuesto Estructura Nombre

58 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1-propil-1H-pirazol-4-il) piridin-3- iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

59 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1- (2-morfolinoetil) -1H-pirazol-4il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

60 (1R, 2R) -2- (6- (3, 4’-bipiridin-5-iloxi) benzo[d]tiazol-2ilamino) ciclohexanol

61 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1H-pirrol [2, 3-b]piridin-5-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

62 (1R, 2R) -2- (6- (6’- (4-metilpiperazin-1-il) -3, 3’-bipiridin-5iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

63 (1R, 2R) -2- (6- (5- (2-aminopirimidin-5-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

64 (1R, 2R) -2- (6- (5- (4-fluorofenil) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

Compuesto Estructura Nombre

65 (1R, 2R) -2- (6- (5-ciclopropilpiridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2ilamino) ciclohexanol

66 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1-metil-1H-imidazol-2-il) piridin-3iloxi) benzo [d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

67 (1R, 2R) -2- (6- (2, 3’-bipiridin-5’-iloxi) benzo[d]tiazol-2ilamino) ciclohexanol

68 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1-metil-1H-imidazol-5-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

69 (1R, 2R) -2- (6- (5- (tiazol-4-il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol2-ilamino) ciclohexanol

70 (1R, 2R) -2- (6- (5- (tiazol-5-il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol2-ilamino) ciclohexanol

71 N- (ciclohexilmetil) -6- (6-nitropiridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol2-amina

72 (1R, 2R) -2- (6- (6’-morfolino-3, 3’-bipiridin-5iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

Compuesto Estructura Nombre

73 5’- (2- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclohexilamino) benzo[d]tiazol-6iloxi) -3, 3’-bipiridina-6-carbonitrilo

74 (1R, 2R) -2- (6- (5’-metoxi-3, 3’-bipiridin-5iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

75 (5’- (2- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclohexilamino) benzo[d]tiazol-6iloxi) -3, 3’-bipiridin-5-il) (morfolino) metanona

76 (1R, 2R) -2- (6- (5- (2- (dimetilamino) pirimidin-5-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

77 (1R, 2R) -2- (6- (3’-fluoro-2’-morfolino-3, 4’-bipiridin-5iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

78 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1H-pirazol-5-il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

79 tert-butil 4- (5- (2- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclohexilamino) benzo[d]tiazol-6-iloxi) piridin-3-il ) -5, 6- dihidropiridina1 (2H) -carboxilato

80 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1-etil-1H-pirazol-4-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

Compuesto Estructura Nombre

81 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1- (2- (dietilamino) etil) -1H-pirazol- 4il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2- ilamino) ciclohexanol

82 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1- (2, 2-difluoroetil) -1H-pirazol-4- il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

83 (1R, 2R) -2- (6- (5- (oxazol-2-il) piridin-3-iloxi) benzo[d] tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

84 (1R, 2R) -2- (6- (5- (pirazin-2-il) piridin-3-iloxi) benzo [d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

85 (1R, 2R) -2- (6- (5- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

86 5- (2- (ciclohexilmetilamino) benzo[d]tiazol-6iloxi) picolinonitrilo

87 (S) -5- (2- (1-ciclohexiletilamino) benzo[d]tiazol-6iloxi) picolinonitrilo

88 5- (2- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclohexilamino) benzo[d] tiazol-6iloxi) picolinonitrilo

Compuesto Estructura Nombre

89 6- (6-aminopiridazin-3-iloxi) -N- (ciclohexilmetil) benzo[d]tiazol-2-amina

90 (1R, 2R) -2- (6- (6-aminopiridazin-3-iloxi) benzo[d] tiazol-2ilamino) ciclohexanol

91 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1-metil-1H-pirazol-5-il) pirazin-2- iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

92 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1H-pirazol-4-il) pirazin-2-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

93 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazin-2iloxi) benzo[d]tiazol-2-ila mino) ciclohexanol

94 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1-propil-1H-pirazol-4-il) pirazin-2iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

95 (1R, 2R) -2- (6- (6- (1- (2-morfolinoetil) -1H-pirazol-4il) pirazin-2-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

96 (1R, 2R) -2- (6- (6- (piridin-3-il) pirazin-2-iloxi) benzo [d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

Compuesto Estructura Nombre

97 (1R, 2R) -2- (6- (6- (6-aminopiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

98 (1R, 2R) -2- (6- (6- (6- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3- il) pirazin-2-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

99 (1R, 2R) -2- (6- (5-bromo-6-cloropiridin-3-iloxi) benzo [d]tiazol-2-ilamino) ciclo hexanol

100 (S) -6- (6-aminopiridin-3-iloxi) -N- (1-ciclohexiletil) benzo[d]tiazol-2-amina

101 (S) -N- (1-ciclohexiletil) -6- (6- (hidroxiamino) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-amina

102 (1R, 2R) -2- (6- (6-cloro-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

103 (1R, 2R) -2- (6- (2-cloro-6’- (4-metilpiperazin-1-il) - 3, 3’bipiridin-5-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

104 (1R, 2R) -2- (6- (6’-amino-2-cloro-3, 3’-bipiridin-5- iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

Compuesto Estructura Nombre

105 (1R, 2R) -2- (6- (2-cloro-3, 3’-bipiridin-5-iloxi) benzo[d] tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

106 (1R, 2R) -2- (6- (5, 6-bis (1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

107 (1R, 2R) -2- (6- (5, 6-bis (6- (4-metilpiperazin-1-il) -piridin-3il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2- ilamino) ciclohexanol

108 (1R, 2R) -2- (6- (5, 6-bis (6-amino-piridin-3-il) piridin-3iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

109 (1R, 2R) -2- (6- (5, 6-bis (piridin-3-il) piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol

110 (1R, 2R) -2- (6- (piridin-3-iloxi) benzo[d]tiazol-2- ilamino) ciclohexanol

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 y un portador farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, para el tratamiento de un trastorno mediado por CSF-1R en un sujeto humano o animal, en donde el trastorno mediado por CSF-1R se selecciona del grupo que consiste de cáncer, osteoporosis, artritis, aterosclerosis y nefritis glomerular crónica.

16. Un compuesto de la Reivindicación 15, en donde el trastorno mediado por CSF-1R es un cáncer seleccionado del grupo que consiste de leucemia mielocítica, mielofibrosis idiopática, cáncer de mama, cáncer cuello del útero,

cáncer de ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de pulmón, cáncer renal, y cáncer de hueso.

17. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 para el uso en medicina.