Formas cristalinas del profármaco amida gemcitabina, composiciones y uso de las mismas.

Un compuesto que es mono-p-toluenosulfonato de 1-(2,2-difluoro-2-desoxi-β

-D-ribofuranosil)-4-(2-propil-1-oxopentil)aminopirimidin-2-ona cristalino y o hemibencenosulfonato de 1-(2,2-difluoro-2-desoxi-β-D-ribofuranosil)-4-(2-propil-1-oxopentil)aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/071613.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: OBLEZOV,ALEXANDR YEVGENYEVICH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/513 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07H19/073 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › con un desoxi-2-ribosilo como radical sacárido.

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Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas del profármaco amida gemcitabina, composiciones y uso de las mismas Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a un nuevo profármaco de gemcitabina, que se puede administrar por vía oral, atravesar el tracto intestinal sustancialmente intacto hacia la circulación sanguínea portal con menos toxicidad gastrointestinal y mejor biodisponibilidad que con el fármaco parental y mantener la eficacia del fármaco parental a dosis menores.

La gemcitabina clorhidrato (2', 2'-difluoro-2'-desoxicitidina clorhidrato) es un agente antitumoral con conocida acción antiviral que actualmente se produce y comercializa como Gemzar®; una formulación en polvo liofilizada para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Gemzar®, un procedimiento para fabricarlo y procedimientos para usarlo se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.464.826 y la patente de EE.UU. Nº 4.808.614. Gemzar® está aprobado actualmente para el tratamiento del cáncer de páncreas, el cáncer de mama y el cáncer pulmonar no microcítico (CPNMC) y está evaluándose para el cáncer de ovarios. Además, Gemzar® se puede usar en el tratamiento del VHC así como modulador de la función inmunológica (véase la patente de EE.UU. Nº 6.555, 518) . Actualmente, Gemzar® se administra mediante perfusión intravenosa a una dosis de aproximadamente 1.000 a 1.250 mg/m2 durante 30 minutos, una vez a la semana durante hasta 7 semanas, seguido de una semana de descanso del tratamiento.

El uso de gemcitabina oral puede estar limitado por su mala biodisponibilidad oral que es el resultado del metabolismo de primer pase. Shipley LA. Et. al., "Metabolism and disposition of gemcitabine, and oncolytic deoxycytidine analog, in mice, rats, and dogs". Drug Metabolism & Disposition. 20 (6) :849 - 55, 1992. Además, cuando se administra por vía oral, la gemcitabina está implicada en la producción de lesiones intestinales adversas limitantes de la dosis que se caracterizan por una pérdida moderada o marcada de epitelio mucoso (enteropatía atrófica) a lo largo de toda la longitud del tracto intestinal en ratones a los que se les ha administrado una única dosis oral de gemcitabina (sonda) de 167, 333 o 500 mg/kg. Horton ND et.al., "Toxicity of single-dose oral gemcitabine in mice", Presentación de póster en la Asociación Americana de Investigación del Cáncer, Orlando, FL, 27 – 31 de marzo de 2004.

En la técnica se conocen bien procedimientos para fabricar profármacos y formulaciones de liberación sostenida de gemcitabina. Ejemplos de dichos profármacos y formulaciones de liberación sostenida se pueden encontrar en el documento WO 04/0412303 "Gemcitabine Prodrugs, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof", Gallop et. al.; WO 98/32762 "Gemcitabine Derivatives, " Myhren, Finn, et al.; el documento WO 02/09768 "Therapeutic polyesters and polyamides, " Uhrich, Kathr y n E.; el documento WO 02/76476 "Prodrugs of anticancer agents based on substituted aromatic acids, " Greenwald, Richard B., et al.; el documento WO 02/65988, "Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates as prodrug, " Choe, Yun Hwang, et al.; el documento WO 2006/065525 "Amide Produg of Gemcitabine, Compositions and use Thereof", Bender, David, M.

En la técnica se han descrito derivados de amida de gemcitabina como intermedios útiles en la síntesis de gemcitabina, véase, por ejemplo, Britton, et al., patente de EE.UU. Nº 5.420.266 y Grindey, et al., patente de EE.UU. Nº 5.464, 826. y también útiles como restos de profármaco para la administración de gemcitabina, véase, por ejemplo, Gallop, et al., documento WO 04/041203.

Sigue existiendo la necesidad de profármacos de gemcitabina que permitan la liberación oral, que atraviesen el tracto intestinal intactos sin que sufran una degradación sustancial y liberen gemcitabina en el área afectada con seguridad y eficacia aceptables. Además, sigue existiendo la necesidad de formas cristalinas de dichos profármacos adecuadas para formulación farmacéutica y fabricación.

Sorprendentemente, los inventores han descubierto una nueva forma cristalina de un profármaco de amida de gemcitabina que atraviesa los enterocitos sustancialmente intactos; se hidroliza en gemcitabina sin acumulación significativa de desoxidifluorouridina (dFdU) , el principal metabolito de la gemcitabina en el hígado, tiene menos toxicidad que la gemcitabina oral y mantiene perfiles de eficacia y seguridad cuando se administra por vía oral.

Breve sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona mono-p-toluenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi-º-Dribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona cristalino.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden mono-p-toluenosulfonato de 1 (2, 2-difluoro-2-desoxi-º-D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona cristalino y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden mono-p-toluenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi-º-D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona cristalino para usar en el tratamiento de neoplasias susceptibles en un mamífero que necesite dicho tratamiento.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden mono-p-toluenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona cristalino para usar en el tratamiento de infecciones en un mamífero que necesite dicho tratamiento.

La presente invención también proporciona el uso de mono-p-toluenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--Dribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona cristalino para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neoplasias susceptibles o infecciones virales.

La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar mono-p-toluenosulfonato de 1- (2, 2difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona cristalino.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona hemi-bencenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--Dribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende hemi-bencenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden hemi-bencenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino para usar en el tratamiento de neoplasias susceptibles en un mamífero que necesite dicho tratamiento.

La presente invención también proporciona hemi-bencenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4 (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino para usar en el tratamiento de infecciones virales susceptibles en un mamífero que necesite dicho tratamiento.

La presente invención también proporciona el uso de hemibencenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--Dribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neoplasias susceptibles o infecciones virales.

Además, la presente invención también proporciona un procedimiento para preparar hemibencenosulfonato de 1 (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino.

Descripción detallada de la invención Como se usa en el presente documento, los términos siguientes tienen los significados indicados.

Se toma que el término “mamífero” significa cualquiera de los diversos animales vertebrados de sangre caliente de la clase Mammalia, más preferentemente seres humanos, que se caracteriza por tener una cobertura de pelo sobre la piel y, en las hembras, por tener glándulas mamarias productoras de leche para alimentar a los cachorros.

La expresión “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo de la formulación, solución o aditivo farmacéuticamente aceptable para potenciar las características de la formulación. Dichos excipientes deben ser comparables con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma y son bien conocidos por los expertos en la técnica, véase, por ejemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19ª Edición, Mack Publishing Company, 1995.

La expresión... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es mono-p-toluenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1ºxopentil) aminopirimidin-2-ona cristalino y o hemibencenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4 (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que es mono-p-toluenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) 4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona cristalino

3. El compuesto de la reivindicación 2 en forma sustancialmente pura.

4. El compuesto de la reivindicación 2 o 3, caracterizado por al menos uno de los siguientes:

a. un pico en el espectro de rayos x en un ángulo de difracción 28 de 4, 86°± 0, 1; o

b. picos en la RMN de 13C en estado sólido en desplazamientos químicos de 152, 5 ± 0, 1, 159, 6 ± 0, 1 y 182, 2 ± 0, 1 ppm.

5. El compuesto de la reivindicación 2, 3 o 4 preparado mediante el procedimiento de añadir ácido paratoluenosulfónico monohidrato a una solución de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1ºxopentil) aminopirimidin-2-ona en acetato de isopropilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 que es hemibencenosulfonato de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4 (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona hemihidrato cristalino.

7. El compuesto de la reivindicación 6 en forma sustancialmente pura.

8. El compuesto de la reivindicación 6 o 7, caracterizado por al menos uno de los siguientes:

a. picos en el espectro de rayos x en un ángulo de difracción 28 de 5, 22° ± 0, 1 y 7, 33° ± 0, 1; o

b. picos en la RMN de 13C en estado sólido en desplazamientos químicos de 156156, 9 ± 0, 1, 163, 3 ± 0, 1, 176, 9 ± 0, 1 y 177, 8 ± 0, 1 ppm.

9. El compuesto de la reivindicación 6, 7 u 8 preparado mediante el procedimiento de añadir hexano a una solución de 1- (2, 2-difluoro-2-desoxi--D-ribofuranosil) -4- (2-propil-1-oxopentil) aminopirimidin-2-ona y ácido bencenosulfónico en metanol.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que la composición presenta recubrimiento entérico.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como producto farmacéutico.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de neoplasias susceptibles en un mamífero.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la neoplasia susceptible es seleccionada del grupo que consiste en linfoma de linfocitos T, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de páncreas, cáncer de mama, linfoma Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ovario y cáncer de vejiga urinaria.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neoplasias susceptibles

16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de linfoma de linfocitos T, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de páncreas, cáncer de mama, linfoma Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ovario o cáncer de vejiga urinaria.


 

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