Derivados heteroaromáticos de aril-triazoles como inhibidores de la enzima PDE10A.

Un compuesto que tiene la estructura I

en la que HET-1 es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno:

en la que Y puede ser N o CH, Z puede ser N o C, y en la que HET-1 puede estar opcionalmente sustituidocon hasta 3 sustituyentes R2-R4 individualmente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-C6; halógeno;ciano; halo-alquilo de C1-C6; arilo, alcoxi e hidroxialquilo de C1-C6, y en la que * denota el punto de unión,Q es un fenilo, opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, un grupo heteroaromático monocíclicode 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos

-L-es un grupo de unión seleccionado de -S-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-, -CH≥CH-, y-C≡CR1se selecciona de H; alquilo de C1-C6; alquilo de C1-C6-cicloalquilo de (C3-C8); hidroxialquilo de C1-C6 ;CH2CN; CH2C(O)NH2; arilalquilo de C1-C6 y alquilo de C1-C6-heterocicloalquilo,

con la condición de que el compuesto no sea 1H-benzimidazol, 2-[[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil]-; 1Hbenzimidazol,2-[[[3-(2-pirazinil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]tio]-; 1H-benzimidazol, 2-[[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil]tio]-; 1H-benzimidazol, 1-etil-5-(1-piperidinilsulfonil)-2-[[[3-(2-tienil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]tio]metil]-; 1Hbenzimidazol,6-metil-2-[[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil]-; 1H-benzimidazol, 2-[[[3-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]tio]-; imidazo[1,2-a]piridina, 8-metil-2-[[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil]-; imidazo[1,2-a]piridina, 6-cloro-2-[[[3-(2-tienil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]tio]metil]-; 1H-benzimidazol, 2-[[[3-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]tio]-; imidazo[1,2-a]piridina, 6-metil-2-[[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil]-; 1H-benzimidazol,2-[[[3-(2-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]tio]-; imidazo[1,2-a]piridina, 6-cloro-2-[[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil]-; 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 2-[[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil]-; ó 1H-benzimidazol, 2-[[[3-(2-furanil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]tio]-;

y sus tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, y sus formas polimórficas, con la condición de quecuando el grupo de unión (L) sea -CH2-S-, entonces HET-1 no sea ni imidazo[1,2-a]piridina ni imidazo[1,2-a]pirimidina.

Derivados heteroaromáticos de aril-triazoles como inhibidores de la enzima PDE10A

Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos heteroaromáticos que son inhibidores de la enzima PDE10A, y como tales son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención y se refiere a métodos para tratar trastornos usando los compuestos de la invención Antecedentes de la invención A lo largo de esta solicitud se referencian varias publicaciones en su totalidad. Las descripciones de estas publicaciones son por la presente incorporadas por referencia a esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica a la cual pertenece esta invención.

Los nucleótidos cíclicos adenosina monofosfato cíclica (cAMP) y guanosina monofosfato cíclica (cGMP) funcionan como segundos mensajeros intracelulares que regulan un vasto conjunto de procesos en las neuronas. La cAMP y la cGMP son generadas por las adenil y guanil ciclasas, y son degradadas por las nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDEs) . Las concentraciones celulares de cAMP y cGMP son controladas por transmisiones de señales intracelulares, y la estimulación/represión de adenil y guanil ciclasas en respuesta a la activación de GPCR es una forma bien caracterizada de controlar las concentraciones de nucleótidos cíclicos (Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132) .

Las concentraciones de cAMP y cGMP controlan a su vez la actividad de las quinasas dependientes de cAMP y cGMP así como otras proteínas con elementos respuesta a nucleótidos cíclicos, las cuales a través de la subsiguiente fosforilación de proteínas y otros procesos regulan funciones neuronales clave tales como la transmisión sináptica, la diferenciación celular y la supervivencia.

Hay 21 genes de fosfodiesterasas que pueden dividirse en 11 familias de genes. Hay diez familias de adenil ciclasas, dos de guanil ciclasas y once de fosfodiesterasas. Las PDEs son una clase de enzimas intracelulares que regulan las concentraciones de cAMP y cGMP vía hidrólisis de los nucleótidos cíclicos en sus respectivos nucleótido monosfosfatos. Algunas PDEs degradan a cAMP, otras a cGMP y otras a ambos. La mayor parte de las PDEs tienen una extensa expresión y tienen papeles en muchos tejidos, mientras que algunas son más específicas de algún tejido.

La fosfodiesterasa 10A (PDE10A) es una fosfodiesterasa de doble especificidad que puede convertir tanto a cAMP en AMP como a cGMP en GMP (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 y Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076) . PDE10A es principalmente expresada en las neuronas en el estrato, en el núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126) .

La PDE10A de ratón es el primer miembro identificado de la familia de fosfodiesterasas PDE10 (Fujishige, K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445 y Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117) y se han identificado variantes de empalmes N-terminales tanto de genes de rata como de ser humano (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127) . Hay un alto grado de homología a través de las especies. PDE10A está solamente localizada en mamíferos con relación a otras familias de PDE. El mRNA de PDE10 se expresa mucho en el testículo y en el cerebro (Fujishige, K. et al. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderting, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076 y Loughney, K. et al. 25 Gene 1999, 234, 109-117) . Estos estudios indican que dentro del cerebro, la expresión de PDE10 es más alta en el estrato (caudado y putamen) , núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio. Más recientemente se ha realizado un análisis del patrón de expresión en el cerebro de roedores de mRNA de PDE10A (Seeger, T.F. et al. Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345, 10) y proteína PDE10A (Menniti, F.S. et al. William Harvey Research Conference “Phosphodiesterase in Health and Desease”, Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001) .

La PDE10 es expresada en altas concentraciones por las neuronas espinosas de tamaño medio (MSN) del núcleo caudado, el núcleo accumbens y las correspondientes neuronas del tubérculo olfatorio. Éstas constituyen el núcleo del sistema de ganglios basales. Las MSN tienen un papel clave en el circuito cortical-ganglios basalestalamocortical, integrando la entrada convergente cortical/talámica, y enviando esta información integrada de nuevo

hacia el córtex. Las MSN expresan dos clases funcionales de neuronas: la clase D1 que expresa los receptores D1 de la dopamina y la clase D2 que expresa los receptores D2 de la dopamina. La clase D1 e neuronas es parte de la ruta de salida estratal “indirecta”, que funciona para suprimir las respuestas conductuales que competen con las que son facilitadas por la ruta “directa”. Estas rutas que compiten actúan como el freno y el acelerador en un coche. En la vista más simple, la pobreza de movimiento en la enfermedad de Parkinson procede de la sobreactividad de la ruta “indirecta”, mientras que el exceso de movimiento en trastornos tales como la enfermedad de Huntington representa la sobreactividad de la ruta directa. La regulación por la PDE10A de la transmisión de señales de cAMP y/o cGMP en el compartimento dendrítico de estas neuronas puede estar implicada en la filtración de la entrada córtico/talámica en las MSN. Además, la PDE10A puede estar implicada en la regulación de la liberación de GABA en la sustancia negra y el globo pálido (Seeger, T.F., et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126) .

El antagonismo del receptor D2 de la dopamina está bien establecido en el tratamiento de la esquizofrenia. Desde 1950, el antagonismo del receptor D2 de la dopamina ha sido el pilar en el tratamiento de la psicosis y en todos los fármacos antipsicóticos efectivos antagonistas de los receptores D2. Los efectos de D2 son probablemente mediados por medio de neuronas en el estrato, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio, ya que estas áreas reciben las proyecciones dopaminérgicas más densas y tienen la expresión más fuerte de los receptores D2 de la dopamina (Konradi, C. y Heckers, S. Society de Biological Psychiatr y , 2001, 50, 729-742) . El agonismo de los receptores D2 de la dopamina lleva a una disminución de las concentraciones de cAMP en las células en las que se expresa a través de la inhibición de la adenilato ciclasa, y este es un componente de la transmisión de señales de D2 (Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368 and Neve, K. A. et al. Journal de Receptors and Signa/Transduction 2004, 24, 165-205) . A la inversa, el antagonismo del receptor D2 aumenta efectivamente las concentraciones de cAMP, y este efecto podría mimetizarse mediante la inhibición de las fosfodiesterasas que degradan a cAMP.

La mayor parte de los 21 genes de las fosfodiesterasas se expresan ampliamente; por lo tanto, la inhibición es probable que tenga efectos secundarios. Debido a que, en este contexto, PDE10A tiene el perfil de expresión deseado con una alta y relativamente específica expresión en las neuronas del estrato, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio, la inhibición de PDE10A es probable que tenga efectos similares al antagonismo del receptor D2 y que, por lo tanto, tenga efectos antipsicóticos.

Aunque es de esperar que la inhibición de PDE10A mimetice en parte el antagonismo del receptor D2, podría esperarse que tuviera un perfil diferente. El receptor D2 tiene componentes para transmitir señales además de cAMP (Neve, K. A. et al. Journal de Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205) , por eso la interferencia con cAMP a través de la inhibición de PDE10A puede modular negativamente más antagonizar directamente la transmisión de señales de la dopamina a través de los receptores D2. PDE10A también es expresada en receptores D1 que expresan neuronas del estrato (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126) .

Puesto que el agonismo del receptor D1 conduce a la estimulación de la adenilato ciclasa y da lugar a un aumento de las concentraciones de cAMP, la inhibición de PDE10A es probable que también tenga efectos que mimeticen el agonismo del receptor D1. Finalmente, la inhibición de PDE10A no sólo aumentará la concentración de cAMP en las células, sino que también podría esperarse que aumentara la concentración de cGMP ya que PDE10A es una fosfodiesterasa de doble especificidad.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura I

en la que HET-1 es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno:

en la que Y puede ser N o CH, Z puede ser N o C, y enlaque HET-1 puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R2-R4 individualmente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-C6; halógeno; ciano; halo-alquilo de C1-C6; arilo, alcoxi e hidroxialquilo de C1-C6, y en la que * denota el punto de unión,

Q es un fenilo, opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos - L-es un grupo de unión seleccionado de -S-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, y-C!C-

R1 se selecciona de H; alquilo de C1-C6; alquilo de C1-C6-cicloalquilo de (C3-C8) ; hidroxialquilo de C1-C6 ; CH2CN; CH2C (O) NH2; arilalquilo de C1-C6 y alquilo de C1-C6-heterocicloalquilo,

con la condición de que el compuesto no sea 1H-benzimidazol, 2-[[ (3-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) tio]metil]-; 1Hbenzimidazol, 2-[[[3- (2-pirazinil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il]metil]tio]-; 1H-benzimidazol, 2-[[ (3-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-5il) metil]tio]-; 1H-benzimidazol, 1-etil-5- (1-piperidinilsulfonil) -2-[[[3- (2-tienil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il]tio]metil]-; 1Hbenzimidazol, 6-metil-2-[[ (3-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) tio]metil]-; 1H-benzimidazol, 2-[[[3- (3-piridinil) -1H-1, 2, 4triazol-5-il]metil]tio]-; imidazo[1, 2-a]piridina, 8-metil-2-[[ (3-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) tio]metil]-; imidazo[1, 2

a]piridina, 6-cloro-2-[[[3- (2-tienil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il]tio]metil]-; 1H-benzimidazol, 2-[[[3- (4-piridinil) -1H-1, 2, 4triazol-5-il]metil]tio]-; imidazo[1, 2-a]piridina, 6-metil-2-[[ (3-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) tio]metil]-; 1H-benzimidazol, 2-[[[3- (2-piridinil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il]metil]tio]-; imidazo[1, 2-a]piridina, 6-cloro-2-[[ (3-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-5il) tio]metil]-.

3. imidazo[4, 5-b]piridina, 2-[