Derivados de quinolina antibacterianos.

Compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) **Fórmula**

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en el que:

p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;

q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R1 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilalquilo,di(aril)alquilo, arilo o Het;

R2 es hidrógeno, alquiloxilo, arilo, ariloxilo, hidroxilo, mercapto, alquiloxialquiloxilo, alquiltio, mono o di(alquil)amino, **Fórmula**

Derivados de quinolina antibacterianos La presente invención se refiere a derivados de quinolina sustituidos novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, que incluyen pero no se limitan a enfermedades provocadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estreptococos o estafilococos patógenos.

Antecedentes de la invención Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB) , una infección grave y potencialmente mortal con una distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la 15 última década, los casos de TB han aumentado un 20% en todo el mundo con la mayor carga en las comunidades más empobrecidas. Si estas tendencias continúan, la incidencia de la TB aumentará un 41% en los próximos veinte años. Cincuenta años desde la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo después del SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad adulta en el mundo. La creciente oleada de cepas resistentes a múltiples fármacos y la simbiosis mortal con el VIH están complicando la epidemia de TB. Las personas que son VIH-positivas y están infectadas con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que las personas que son VIH-negativas y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo.

Los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican todos la combinación de múltiples agentes.

Por ejemplo, el régimen recomendado por el U.S. Public Health Service es una combinación de isoniacida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniacida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Se continúa con estos fármacos durante siete meses más en pacientes infectados con VIH. Para pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples fármacos, se añaden a las terapias de combinación agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, cicloserina,

ciprofoxacino y ofloxacino. No existe un único agente que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni ninguna combinación de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia inferior a seis meses de duración.

Existe una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual permitiendo regímenes que faciliten el cumplimiento del paciente y del profesional. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos 35 supervisión son la mejor manera para conseguir esto. La mayor parte del beneficio del tratamiento se presenta en los primeros 2 meses, durante la fase intensiva, o bactericida, cuando se administran cuatro fármacos juntos; la carga bacteriana se reduce considerablemente y los pacientes se vuelven no infecciosos. Se requiere la fase de esterilización o continuación de 4 a 6 meses para eliminar bacilos persistentes y para minimizar el riesgo de recidiva. Un fármaco de esterilización potente que acortara el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficioso. También se necesitan fármacos que faciliten el cumplimiento al requerir una supervisión menos intensiva. Obviamente, un compuesto que reduzca tanto la duración total de tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el mayor beneficio.

La creciente incidencia de cepas resistentes a múltiples fármacos o MDR-TB está complicando la epidemia de TB.

Hasta el cuatro por ciento de todos los casos en todo el mundo se consideran MDR-TB - aquéllos resistentes a los fármacos más eficaces de la norma de cuatro fármacos, isoniacida y rifampicina. La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente a través de la terapia convencional, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de “segunda línea”. Estos fármacos son con frecuencia tóxicos, caros y ligeramente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes con MDR-TB infecciosos continúan propagando la 50 enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de MDR-TB. Existe una alta necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que tenga probabilidad de demostrar actividad contra las cepas resistentes a fármacos, en particular cepas MDR.

El término “resistente a fármacos” como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el

presente documento es un término bien entendido por el experto en microbiología. Una micobacteria resistente a fármacos es una micobacteria que ya no es susceptible a al menos un fármaco previamente eficaz; que ha desarrollado la capacidad de resistir el ataque antibiótico por al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede transmitir esa capacidad de resistir a su progenie. Dicha resistencia puede deberse a mutaciones genéticas al azar en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un único fármaco o a diferentes 60 fármacos.

La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debido a una bacteria resistente a al menos isoniacida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos) , que son en la actualidad los dos fármacos anti-TB más potentes. Por tanto, siempre que se use anteriormente en el presente documento o a 65 continuación en el presente documento “resistente a fármacos” incluye resistente a múltiples fármacos.

Otro factor en el control de la epidemia de TB es el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de control de tuberculosis (TB) , aproximadamente 2 mil millones de personas están infectadas con M. tuberculosis, aunque de manera asintomática. Aproximadamente el 10% de estos individuos corren el riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. La epidemia global de TB se aviva por la infección de pacientes VIH con TB y el aumento de cepas de TB resistentes a múltiples fármacos (MDR-TB) . La reactivación de la TB latente es un factor de alto riesgo para el desarrollo de enfermedad y representa el 32% de las muertes en individuos infectados con VIH. Para controlar la epidemia de TB, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar los bacilos latentes o inactivos. La TB inactiva puede reactivarse para provocar enfermedad mediante varios factores como supresión de inmunidad del huésped por el uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral α o interferón-γ. En el caso de pacientes VIH-positivos el único tratamiento profiláctico disponible para la TB latente es regímenes de dos-tres meses de rifampicina, pirazinamida. La eficacia del régimen de tratamiento todavía no está clara y además la duración de los tratamientos es una restricción importante en entornos con recursos limitados. Por tanto existe una necesidad drástica de identificar nuevos fármacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que albergan bacilos de TB latente.

Los bacilos de tuberculosis entran en individuos sanos por inhalación; se fagocitan por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una respuesta inmunitaria potente y la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados por células T. Tras un período de 6-8 semanas la respuesta inmunitaria del huésped causa la muerte de las células infectadas por necrosis y acumulación de material caseoso con determinados bacilos extracelulares, rodeadas por macrófagos, células epitelioides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de individuos sanos, la mayor parte de las micobacterias se destruyen en estos entornos pero una proporción pequeña de bacilos todavía sobreviven y se cree que existen en un estado hipometabólico no replicante, y son tolerantes a la muerte por fármacos anti-TB como isoniacida. Estos bacilos pueden permanecer en los entornos fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin mostrar ningún síntoma clínico de enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos estos bacilos latentes pueden reactivarse para provocar enfermedad. Una de las hipótesis acerca del desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno fisiopatológico en lesiones humanas, concretamente tensión de oxígeno reducida, limitación de nutrientes, y pH ácido. Se ha dado por supuesto que estos factores vuelven a estas bacterias fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos antimicobacterianos.

Además del tratamiento de la epidemia de TB, existe el problema emergente de la resistencia a agentes antibióticos de primera... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

R7R6 R4

(R1) p

OH

N (Ib) (CH2) q R5 R3

N R9 R8

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que: 10 p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;

q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R1

es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilalquilo, di (aril) alquilo, arilo o Het;

R2 es hidrógeno, alquiloxilo, arilo, ariloxilo, hidroxilo, mercapto, alquiloxialquiloxilo, alquiltio, mono o di (alquil) amino,

pirrolidino o un radical de fórmula en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; 20 R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-

O-alquilo o R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada radical opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxilo,

amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;

R6 es arilo1 o Het;

R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;

R8 es hidrógeno o alquilo;

R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=;

arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo,

alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono o dialquilaminocarbonilo;

arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, alquiltio, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxinilo o benzo[1, 3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;

siempre que si R3 es alquilo, arilalquilo, arilo, Het, Het-alquilo o , entonces R6 es Het; fenilo sustituido con Het; naftilo sustituido con Het; o acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, alquiltio, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono o dialquilaminocarbonilo;

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y

en el que alquilo cuando se usa en el presente documento representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; y pudiendo estar cada átomo de carbono opcionalmente sustituido con ciano, hidroxilo, alquiloxilo C1-6 u oxo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o

arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono o dialquilaminocarbonilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que alquilo representa alquilo C1-6.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es halo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es igual a 1.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es alquiloxilo C1-6.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es metiloxilo.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es aril-O-alquilo C1-6, arilalquil C1-6-O-alquilo C1-6, aril-arilo, Het-O-alquilo C1-6 o Het-alquil C1-6-O-alquilo C1-6.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R3 es aril-O-alquilo C1-6, arilalquil C1-6-O-alquilo C1-6, Het-O-alquilo C1-6 o Het-alquil C1-6-O-alquilo C1-6.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R3 es aril-O-alquilo C1-6 o arilalquil C1-6-O-alquilo C1-6.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es arilo.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q es igual a 1, 3 ó 4.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 y R5 representan alquilo C1-6 o en el que R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino o piperazino, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es Het o fenilo opcionalmente sustituido.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 es hidrógeno. 5

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo el compuesto un compuesto de fórmula (Ia) .

17. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto de fórmula (Ia) en la que R1 es

hidrógeno o halo; R2 es alquiloxilo C1-6; R3 es aril-O-alquilo C1-6, arilalquil C1-6-O-alquilo C1-6, arilo o aril-arilo; R4 y R5 son alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino o piperazino, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R6 es Het o fenilo opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno; q es 1, 3 ó 4; p es 1.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 está ubicado en la posición 6 del anillo de quinolina.

19. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de C

Br

C

Cl

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo, una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento.

21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso como medicamento para el 15 tratamiento de una infección bacteriana.

22. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

23. Compuesto según la reivindicación 21, en el que la infección bacteriana es una infección con un bacteria grampositiva.

24. Compuesto según la reivindicación 23, en el que la bacteria gram-positiva es Streptococcus pneumonia o Staphilococcus aureus.

25. Proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por: 10 a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IIa) o (IIb) con un producto intermedio de fórmula (III) según el siguiente esquema de reacción R7

(R 1) p O R6

R4 R3

(CH2) q

(Ia)

N

+

R5 N R2

(III) (IIa)

R7

(R 1) p

O R6

R4

(CH2) q

(Ib)

R3

N

R5 N R9

R8 (III)

(IIb) 15

usando nBuLi en una mezcla de una base adecuada y un disolvente adecuado, siendo todas las variables tal como se definen en la reivindicación 1;

b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV-a) o (IV-b) en las que W1 representa un grupo saliente adecuado, con Het-B (OH) 2 en presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada y un disolvente adecuado, según el siguiente esquema de reacción R4

(R1) p R4

N (CH2) q R5 (R1) p

N (CH2) q R5 N R2

N R2 (Ia-1)

(IV-a)

R4

(R1) p R4

N (CH2) q R5

(R1) p

N (CH2) q R5 R9 R8

R8 (Ib-1)

(IV-b) siendo todas las variables tal como se definen en la reivindicación 1 y en las que R3’ representa alquilo, arilalquilo, arilo, Het, Het-alquilo;

c) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (V-a) o (V-b) en las que q’ es 0, 1 ó 2, con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de un segundo catalizador (para la reducción) , en presencia de un ligando adecuado, en un disolvente adecuado, en presencia de CO y H2 (a presión) ,

R4 R6

R7

(R1) p HN

R7 R6

OH OH R5 (R1) p

(CH2 ) q' (CH2) q'

NR4R5 R3

R3 CO, H2 N R2

N R2

(V-a) (Ia-2)

R4 R7R6 (R1) p R7 R6 HN (R1) p

OH

OH R5 (CH2) q'

NR4R5 (CH2) q'

R3 R3

N R9

N CO, H2

R9 R8 R8

(V-b) (Ib-2)

siendo todas las variables tal como se definen en la reivindicación 1;

d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI-a) o (VI-b) en las que W2 representa un grupo saliente adecuado, con una amina primaria o secundaria adecuada HNR4R5, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado R6 (R1) p R7 R6 R4OH (R1) p R7 OH N

R5 (CH2) q

W2 (CH2) q

R3 R3

N R2

N R2

(Ia) (VI-a) (R1) p R7 R6

R4 OH

OH (R1) p R7 R6 N

R5 (CH2) q

W2 (CH2) q

R3 R3

N R9

N R9

R8 R8 (Ib) (VI-b)

siendo todas las variables tal como se definen en la reivindicación 1;

o, si se desea, convertir compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias o formas de N-óxido de los mismos.

26. Combinación de (a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y (b) uno o más de otros

agentes antibacterianos.

27. Producto que contiene (a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y (b) uno o más de

otros agentes antibacterianos, como preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en 5 el tratamiento de una infección bacteriana.

28. Compuesto según la reivindicación 24, en el que la bacteria gram-positiva es Staphilococcus aureus resistente a meticilina.

29. Compuesto según la reivindicación 21, en el que la infección bacteriana es una infección con Mycobacterium tuberculosis.