Derivados de indazol y aza-indazol sustituidos como moduladores de gamma-secretasa.

Un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisómera del mismo,

en la cual

R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y fenilo; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-benzodioxolilo o fenilo; en que cada fenilo independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustitituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R2 es hidrógeno, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo y NR3R4;

X1 es CH o N;

X2 es CR5 o N;

R5 es hidrógeno, halo, ciano, alquiloxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre el grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-4 y NR3R4;

X3 es CR6 o N;

R6 es hidrógeno, halo, ciano, alquiloxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-4 y NR3R4.

Derivados de indazol y aza-indazol sustituidos como moduladores de gamma-secretasa

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de indazol y aza-indazol sustituidos como moduladores de gamma-secretasa. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para preparar estos nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como un ingrediente activo así como dichos compuestos para ser usados como medicamentos.

Antecedentes de la invención La enfermedad Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por la pérdida de memoria, conocimiento y estabilidad de comportamiento. La AD afecta a un 6-10% de la población por encima de los 65 años y hasta un 50% por encima de la edad de 85. Es la causa líder de demencia y la tercera causa líder de muerte después de la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no hay ningún tratamiento eficaz para la AD. El coste neto total relacionado con la AD en los EE.UU. sobrepasa los 100 mil millones de dólares anuales.

La AD no tiene una etiología simple, sin embargo, ha asociada con ciertos factores de riesgo que incluyen (1) la edad, (2) historial familiar y (3) trauma craneal; otros factores incluyen las toxinas medioambientales y los bajos niveles de cultura. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbicas y cerebrales incluyen enmarañamientos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y el deposito extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides es los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42) se cree que es el agente causante principal de la formación amiloide. Otra variante es el Aβ1-40-péptido (Abeta-40) . El beta amiloide es un producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora amiloide beta (beta-APP o APP) .

Las formas autosomales familiares de aparición temprana de AD han estado asociadas a mutaciones sin sentido en la proteína precursora β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas de pransenilina 1 y 2. En algunos pacientes, la aparición tardía de la AD ha estado correlacionada con un alelo específico del gen de apolipoproteína E (ApoE) y, más recientemente, el descubrimiento de una mutación en alfa2-macroglobulina, que puede estar asociada al menos a un 30% de la población de AD. A pesar de heterogeneidad, todas las formas de AD exhiben descubrimientos patológicos similares. Un análisis genético ha proporcionado las mejores claves para una propuesta terapéutica lógica para la AD. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloindogénicos conocidos como Abeta-péptidos (Aβ) , específicamente Aβ42 y han proporcionado un fuerte apoyo a la “hipótesis de cascada amiloide” de la AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545) . El vínculo probable entre la generación de péptido Aβ y la patología de la AD destaca la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de la producción de Aβ y garantiza considerablemente una propuesta terapéutica a niveles de modulación de Aβ.

La liberación de péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión de secretasa β- y y-secretasa en el N-terminal (enlace Met-Asp) y el C terminal (residuos 37-42) del péptido Aβ, respectivamente. En la trayectoria secretora, hay una evidencia de que la β-secretasa se escinde en primer lugar conduciendo a la secreción de s-APPβ (sβ) y la retención de un fragmento terminal carboxi unido a membrana de 11 kDa (CTF) . Este último se cree que da lugar a péptidos Aβ a continuación de la escisión por y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, está selectivamente aumentada en pacientes que portan ciertas mutaciones en una proteóina particular (prasenilina) y estas mutaciones han estado correlacionadas con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por lo tanto, la Aβ42 se cree por muchos investigadores que es la culminación principal de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Ha resultado claro ahora que la actividad de y-secretasa no puede ser atribuida a una proteína única, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.

La actividad de gamma (y) -secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de prasenilina (PS) , micastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consiste en los fragmentos de PS amino- y carboxi-terminal generado por endoproteolisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la superficie interfacial de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor de sustrato de gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de la gamma-secretasa son desconocidas, pero son todas necesarias para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) : 175-181) .

Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión permanece evasiva hasta ahora, el complejo de y-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la investigación de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto diversas estrategias para dirigir a diana gamma-secretasa en la enferemedad de Alzheimer, que varían en la gama de dirigir a diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores y moduladores específicos del sustrato de la actividad de gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6) . Consecuentemente, se describió una diversidad de compuestos que tienen secretasas como dianas (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420) .

De hecho, este descubrimiento estaba apoyado por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) sobre la y-secretasa (documento US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Las limitaciones potenciales para el uso de NSAID para prevenir o tratar la AD son su actividad inhibidora de enzimas de ciclooxigenasa (OX) , que puede conducir a efectos secundarios no deseados y su baja penetración en el CNS (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720) . Más recientemente, el NSAID R-flurbiprofeno, un enantiómero que carece de la actividad inhibidora de Cox y la toxicidad gástrica relacionada, ha fallado en un ensayo amplio de fase III ya que el fármaco no mejoró la capacidad de razonamiento o la capacidad de los pacientes para llevar a cabo las actividades diarias de forma significativa más que los pacientes tratados con placebo.

El documento WO 2009/ 032277 se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como moduladores de gammasecretasa.

El documento US 2008/0280948 A1 se refiere a derivados de aminofenilo que son moduladores para amiloide beta.

El documento WO 2009/005729 se refiere a compuestos heterocíclicos y su uso como moduladores de gamma secretasa.

Hay una fuerte necesidad de nuevos compuestos que modulen la actividad de y-secretasa, abriendo así nuevos caminos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil. Consecuentemente, es un objeto de la presente invención proporcionar estos nuevos compuestos.

Sumario de la invención Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de gamma secretasa. Los compuestos según la invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en le tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) :

Y sus formas estereoisómeras, en la cual

R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y fenilo; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1, 3-benzodioxolilo o fenilo; en que cada fenilo independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustitituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisómera del mismo, en la cual R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y fenilo; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1, 3-benzodioxolilo o fenilo; en que cada fenilo independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustitituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R2 es hidrógeno, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo y NR3R4; X1 es CH o N; 15 X2 es CR5 o N;

R5 es hidrógeno, halo, ciano, alquiloxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre el grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-4 y NR3R4; X3 es CR6 o N; R6 es hidrógeno, halo, ciano, alquiloxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-4 y NR3R4; en que cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o acilo C1-4; en que cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o acilo C1-4; con la condición de que no más de dos de X1, X2 y X3 son N; A1 es CR7 o N; en que R7 es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 son N; Het1 es un heterociclo aromático de 5 miembros que tiene la fórmula (a-1) , (a-2) , (a-3) o (a-4)

R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; R11 es hidrógeno o alquilo C1-4; R12 es alquilo C1-4; G1 es O o S; G2 es CH o N;

o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el cual

R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-7 y fenilo; cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, 1, 3-benzodioxolilo o fenilo; en que cada fenilo independientemente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno

independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4; R2 es hidrógeno, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes NH2; X2 es CR5 o N; en particular X2 es CR5; R5 es hidrógeno, halo, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes NH2; X3 es CH o N; A2 es CH o N y A3 y A4 son CH; Het1 es un heterociclo aromático de 5 miembros que tiene la fórmula (a-1) , (a-2) , (a-3) o (a-4) ; R10 es alquilo C1-4; R11 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R12 es alquilo C1-4;

o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el cual

R1 es fenilo sustituido con un sustituyente alquiloxi C1-4; o R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; R2 es hidrógeno; X1, X2 y X3 son CH; A1 es CR7; en que R7 es alquiloxi C1-4;

A2, A3 y A4 son CH; Het1 tiene la fórmula (a-1) o (a-2) ;

G1 es O;

G2 es CH;

R8 es alquilo C1-4;

R10 es alquilo C1-4;

R9 es hidrógeno;

o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 3 o una forma estereoisómera del mismo, en el cual R1 es fenilo sustituido con un sustituyente alquiloxi C1-4; Het1 tiene la fórmula (a-2) ;

o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el cual

R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4;

o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

6. El compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el cual

R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en que el compuesto se selecciona entre el grupo que comprende N-[3metoxi-4- (2-metil-5-oxazolil) fenil]-2- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-indazol-7-amina y N-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1il) fenil]-2- (3-metoxifenil) -3-metil-2H-indazol-7-amina, incluida cualquier forma isómera estereoquímica del mismo y sus sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.

8. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para ser usado como un medicamento.

10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para ser usado en el tratamiento

o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado entre enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, impedimento cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía, amiloide cerebral, demencia por infarto múltiple, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.