Derivados de carbamatos de alquiltiazoles, su preparación y su utilización como inhibidores de la enzima FAAH.

Compuesto que responde a la fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R2 representa un átomo de hidrógeno,

de flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6,NR8R9 ;

n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3 y m representa un número entero igual a 1 ó 2;

A representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1-8 ;

R1 representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7 ;

R5 representa un grupo elegido entre un fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo,

quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo ;

R6 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxilo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, tioalquilo-C1-6,haloalquilo-C1-6, haloalcoxi-C1-6, halotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3,cicloalquilo-C3-7-(alquileno-C1-3)-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8,CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 o -O-(alquileno C1-3)-O- ;

R7 representa un grupo elegido entre un furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,imidazolilo, pirazolilo, oxadiazol, tiadiazol, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triazina, naftalenilo,quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo,tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo,pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, feniloxi, benciloxi, pirimidinoxi; pudiendo estarel o los grupos R7 sustituidos con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro.

Derivados de carbamatos de alquiltiazoles, su preparación y su utilización como inhibidores de la enzima FAAH

La invención tiene por objeto los derivados de carbamatos de alquiltiazoles, su preparación y su aplicación en terapéutica. Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH. Los compuestos de la invención responden a este objetivo. Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I) :

en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, NR8R9 ;

n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3 y m representa un número entero igual a 1 ó 2;

A representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1-8;

R1 representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7 ;

R5 representa un grupo elegido entre un fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo ;

R6 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxilo, alquilo-C1-6, alcoxiC1-6, tioalquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, haloalcoxi-C1-6, halotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7,

cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3, cicloalquilo-C3-7- (alquileno-C1-3) -O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 o –O- (alquileno C1-3) -O-;

R7 representa un grupo elegido entre un furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazol, tiadiazol, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triazina, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,

cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, feniloxi, benciloxi, pirimidinoxi; pudiendo estar el o los grupos R7 sustituidos con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro ;

R3 representa un átomo de hidrógeno, de flúor, un grupo alquilo-C1-6 o un grupo trifluorometilo ;

R4 representa un tiazol sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3, haloalcoxiC1-6, ciano, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9, –O- (alquileno-C1-3) -O-, fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo o pirimidinilo; pudiendo estar los grupos fenilo, feniloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo y pirimidinilo sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, tioalquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, haloalcoxi-C1-6, halotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3;

R8 y R9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6,

o forman con el o los átomos a los que están unidos,

en el caso de NR8R9, un ciclo elegido entre los ciclos azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C1-6 o bencilo ;

en el caso de NR8COR9, un ciclo lactama ; en el caso de NR8CO2R9, un ciclo oxazolidinona, oxazinona u oxazepinona; en el caso de NR8SO2R9, un ciclo sultama ; en el caso de NR8SO2NR8R9, un ciclo dióxido de tiazolidina o dióxido de tiadiacinano.

Los compuestos siguientes, descritos en el documento EP1780210, están excluidos de la fórmula general (I) :

• 2- (3-{[2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino}piperidin-1-il) benzoato de metilo;

• ácido 2- (3-{[2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino}piperidin-1-il) benzoico ;

• 3- (3-{[2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino}piperidin-1-il) benzoato de metilo;

• ácido 3- (3-{[2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino}piperidin-1-il) benzoico.

Del documento FR 2 854 633 se conocen derivados de piperidinil- y piperacinil-alquilcarbonatos que presentan una actividad inhibidora de la enzima FAAH.

Entre los compuestos de fórmula general (I) , un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R2 representa un átomo de hidrógeno.

Entre los compuestos de fórmula general (I) , un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que n representa un número entero igual a 1 ó 2 y m representa un número entero igual a 2.

Entre los compuestos de fórmula general (I) , un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que A representa un grupo alquileno-C1-8, más particularmente un grupo metileno o etileno.

Entre los compuestos de fórmula general (I) , un trigésimo cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R1 representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7 ;

R5 representa un grupo piridinilo o quinolinilo ;

R6 representa un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro o de flúor, un grupo ciano, -CH2CN, alquilo-C1-6, más particularmente metilo, isopropilo, isobutilo, alcoxi-C1-6, más particularmente metoxi, etoxi, haloalquilo-C1-6, más particularmente trifluorometilo, cicloalquilo-C3-7, más particularmente ciclohexilo, cicloalquil-C3-7alquileno-C1-3-O-, más particularmente ciclopropil-CH2-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, CONR8R9, SO2R8 o SO2NR8R9;

R7 representa un grupo elegido entre un tienilo, isoxazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estar el o los grupos R7 sustituidos con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro ;

R8 y R9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, más particularmente metilo, etilo, propilo, terc-butilo, o forman con el o los átomos a los que están unidos un ciclo elegido entre los ciclos pirrolidina, piperidina, morfolina.

Entre los compuestos de fórmula general (I) , un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C1-6, más particularmente metilo, o un grupo trifluorometilo.

Entre los compuestos de fórmula general (I) , un sexto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R4 representa un tiazol opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, más particularmente de cloro, un grupo alquilo-C1-6, más particularmente metilo, haloalquilo-C1-6, más particularmente trifluorometilo, piridinilo, CONR8R9; R8 y R9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, más particularmente un metilo.

Entre los compuestos de fórmula general (I) , un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula general (I) en la que a la vez R1 y/o R2 y/o R3 y/o R4 y/o n y/o m y/o A son tales como se han definido en los grupos anteriores.

Entre los compuestos de fórmula general (I) , pueden citarse los compuestos siguientes (nomenclatura IUPAC generada por el programa informático AutoNom) :

1. 6'-[Tiofen-3-il-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo

2. 2-[ (6'-Tiofen-3-il-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo

3. 6'-[ (4-Metil-tiofen-3-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo

4. 2-[6'- (4-Metil-tiofen-3-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo

5. 2-[6'- (5-Ciano-tiofen-2-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo

6. 2-[6'- (2-Metil-2H-pirazol-3-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-2-ilmetilo

7. 6'-[2-Metil-2H-pirazol-3-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il]-metilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo

8. 2-[6'- (2-Metil-2H-pirazol-3-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-il]-etilcarbamato de tiazol-4-ilmetilo

Compuesto que responde a la fórmula (I)

en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, NR8R9 ; n representa un número entero igual a 1, 2 ó 3 y m representa un número entero igual a 1 ó 2; A representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1-8 ; R1 representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7 ;

R5 representa un grupo elegido entre un fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, naftalenilo,

quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo ; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxilo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, tioalquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, haloalcoxi-C1-6, halotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3, cicloalquilo-C3-7- (alquileno-C1-3) -O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8,

CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 o –O- (alquileno C1-3) -O- ;

R7 representa un grupo elegido entre un furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazol, tiadiazol, fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triazina, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,

bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, feniloxi, benciloxi, pirimidinoxi; pudiendo estar el o los grupos R7 sustituidos con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro ;

R3 representa un átomo de hidrógeno, de flúor, un grupo alquilo-C1-6 o un grupo trifluorometilo ;

R4 representa un tiazol sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3, haloalcoxi-C1-6, ciano, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9, -O- (alquileno-C1-3) -O-, fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo o pirimidinilo; pudiendo estar los grupos fenilo, feniloxi, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo y pirimidinilo sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, tioalquilo-C1-6,

haloalquilo-C1-6, haloalcoxi-C1-6, halotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3;

R8 y R9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6,

o forman con el o los átomos a los que están unidos, en el caso de NR8R9, un ciclo elegido entre los ciclos azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina o piperacina, estando este ciclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo-C1-6 o bencilo ;

en el caso de NR8COR9, un ciclo lactama; en el caso de NR8CO2R9, un ciclo oxazolidinona, oxazinona u oxazepinona; en el caso de NR8SO2R9, un ciclo sultama ; en el caso de NR8SO2NR8R9, un ciclo dióxido de tiazolidina o dióxido de tiadiazinano ; en estado de base o de sal de adición de un ácido; 40 estando excluidos los compuestos siguientes:

- 2- (3-{[2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino}piperidin-1-il) benzoato de metilo ;

- ácido 2- (3-{[2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino}piperidin-1-il) benzoico ;

- 3- (3-{[2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino}piperidin-1-il) benzoato de metilo ;

- ácido 3- (3-{[2- (4-clorofenil) -4-metiltiazol-5-il]metoxicarbonilamino}piperidin-1-il) benzoico.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que R2 representa un átomo de hidrógeno; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque n representa un número entero igual a 1 ó 2 y m representa un número entero igual a 2 ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque A representa 10 un grupo alquileno-C1-8-; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque R1 representa un grupo R5 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R6 y/o R7 ;

R5 representa un grupo piridinilo o quinolinilo ;

R6 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, -CH2CN, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, haloalquilo-C1-6, cicloalquilo15 C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, CONR8R9, SO2R8 o SO2NR8R9;

R7 representa un grupo elegido entre un tienilo, isoxazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estar el o los grupos R7 sustituidos con uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes el uno del otro ;

R8 y R9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, o forman con el o los átomos a los que están unidos un ciclo elegido entre los ciclos pirrolidina, piperidina, morfolina ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C1-6 o un grupo trifluorometilo; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

7. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 representa un tiazol sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, piridinilo, CONR8R9; R8 y R9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6 ;

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II) ,

en la que A, R1, R2, m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, 35 con un carbonato de fórmula general (III)

en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R3 y R4 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en presencia de una base, en un disolvente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II) ,

en la que A, R1, R2, m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,

con cloroformiato de fenilo o de 4-nitro-fenilo,

en presencia de una base, en un disolvente a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, 10 para dar lugar al derivado carbamato de fórmula general (IV) ,

en la que A, R1, R2, m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro ;

en transformar el derivado carbamato de fórmula general (IV) así obtenido en compuesto de fórmula general (I) , por 15 acción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R4 (IIIa) , en la que R3 y R4 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en presencia de una base, en un disolvente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

10.Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el estado de base o de sal de 20 adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, para su utilización como medicamento.

11. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma de base

o de sal de adición a un ácido farmcéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una patología en la que están implicados los cannabinoides endógenos.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, nauseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, tumores malignos, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, víricas o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.